Het effect van hypothalame temperatuursetpoint inhibitie door centrale en perifere aangrijpingspunten op inspanningsgebonden kerntemperatuurtoename.

De kerntemperatuur wordt normaliter strikt gereguleerd door de thermostaat van
het lichaam, gelokaliseerd in de hypothalamus. Deze vergelijkt de gemeten
kerntemperatuur met het hypothalame temperatuur setpoint, welke in de normale
situatie tussen de 36.0-37.5°C ligt. Als de kerntemperatuur boven de door het
setpoint gestelde grens dreigt te treden zullen compensatiemechanismen (o.a.
perifere vasodilatatie en zweten) ervoor zorgen dat de overtollige warmte zo
goed mogelijk wordt afgevoerd. Tijdens inspanning treedt vrijwel altijd een
verhoging van de kerntemperatuur op, en volgens de huidige opvattingen is dit
uitsluitend het gevolg van metabole warmteproductie door spierarbeid terwijl
het temperatuursetpoint onveranderd is. Een ander (niet-inspanningsgerelateerd)
mechanisme waarop de kerntemperatuur kan stijgen, is doordat het
temperatuursetpoint zelf wordt verhoogd. Hierdoor worden processen geactiveerd
die zorgen dat de temperatuur toeneemt. Deze verhoging van het
temperatuursetpoint vindt plaats in geval van infectie of ontsteking, en wordt
veroorzaakt door de release van pro-inflammatoire cytokines, zoals IL-1* en
IL-6. Deze cytokines zorgen ervoor dat het enzym cyclo-oxygenase (COX) de
mediator prostaglandine E2 (PGE2) produceert, en het is deze mediator die er in
de hypothalamus voor zorgt dat het temperatuursetpoint omhoog gaat. De
belangrijkste antipyretische medicijnen oefenen hun koortsremmende effect uit
door remming van COX op centraal (hypothalamus) niveau (paracetamol) of op
perifeer niveau (NSAIDs). Hoewel er bij inspanning vanuit wordt gegaan dat de
temperatuur toename uitsluitend het gevolg is van metabole warmteproductie, is
het ook beschreven dat er tijdens inspanning afgifte van diverse
pro-inflammatoire cytokines plaatsvindt. Het is dus mogelijk dat er ook tijdens
inspanning een verhoging van het hypothalame temperatuursetpoint plaatsvindt,
en indien dit inderdaad zo is zou dit een deel van de stijging in
kerntemperatuur zou kunnen verklaren. Het verkrijgen van beter inzicht in dit
mechanisme is belangrijk, omdat betere kennis van de thermoregulatie tijdens
inspanning kan leiden tot nieuwe aangrijpingspunten in de preventie van
hyperthermie en daardoor ook tot betere preventie van hittegerelateerde
aandoeningen. Recentelijk zijn enkele studies gepubliceerd die ondersteunen dat
een verandering van het temperatuursetpoint tijdens inspanning inderdaad een
rol speelt, echter deze studies waren methodologisch beperkt doordat zij COX
slechts op één niveau blokkeerden. In de voorgenomen studie willen wij de
hypothese toetsen dat de kerntemperatuur stijging tijdens inspanning ten dele
ontstaat op basis van een verhoging van het hypothalame temperatuur setpoint.
Deze hypothese willen wij toetsen door de productie van PGE2 bij gezonde
proefpersonen op zowel centraal als perifeer niveau te blokkeren, waarna zij
gedurende een uur submaximale inspanning zullen verrichten terwijl continue de
kerntemperatuur wordt gemeten. Door de blokkade van de PGE2 productie op
centraal én perifeer niveau overstijgen wij de methodologische beperkingen van
eerdere studies, welke de PGE2 productie allen op slechts één niveau hebben
geblokkeerd. Om onze resultaten te kunnen vergelijken met deze eerdere studies
zullen we, naast de combinatie van centrale en perifere blokkade en de controle
conditie, als derde conditie alleen centraal de PGE2 productie remmen.

Het vaststellen van veranderingen in de kerntemperatuur onder remming van de
PGE2 productie onder simultane blokkade van COX op centraal en perifeer niveau
(paracetamol + ibuprofen) vergeleken met een controleconditie en met blokkade
van COX op alleen centraal niveau (paracetamol), tijdens submaximale inspanning
op de loopband gedurende 60 minuten.

Randomised controlled trial met crossover design.

De proefpersonen zullen elk driemaal een submaximale inspanningstest op de loopband uitvoeren, waarbij 45 minuten voor de start van de looptest in willekeurige volgorde één van de volgende condities wordt toegepast: A. Centrale én perifere COX-remming: Paracetamol 1000mg opgelost in 100mL water en ibuprofen 400mg opgelost in 100mL water. B. Centrale COX-remming: Paracetamol 1000mg opgelost in 100mL water en 100mL water (controle voor ibuprofen). C. Geen COX-remming (controleconditie): tweemaal 100mL water.

Maximale inspanningstesten zijn veilig en worden niet geassocieerd met
gezondheidsrisico*s. Een mogelijk risico bij een maximale inspanningstest is
het ontstaan van een acuut coronair syndroom. Bij proefpersonen jonger dan 40
jaar wordt acute hartdood vooral toegeschreven aan congenitale
hartaandoeningen, terwijl bij personen ouder dan 40 jaar vooral coronaire
vaatziekte betrokken lijkt te zijn. We willen benadrukken dat het risico op
deze complicaties zeldzaam is. De mogelijke risico*s bij submaximale
inspanningstesten zijn gelijk aan die bij bovengenoemde maximale
inspanningstesten, maar het risico op deze potentiële gezondheidsproblemen is
door het submaximale aspect lager. Alle testlocaties zijn voorzien van een
nooddoos met noodmedicatie, welke is samengesteld en gecontroleerd door de
ziekenhuisapotheek van het Radboudumc. Daarnaast is op alle testlocaties een
AED aanwezig. Verder zal tijdens de gehele studie op in totaal 6 momenten
middels een venapunctie een bloedsample worden afgenomen. Het enige risico dat
hierbij te verwachten is, is het ontstaan van een hematoom op de punctieplaats.
Dit hematoom is self-limiting, en zal zonder gevaar voor de gezondheid restloos
genezen. De belangrijkste bijwerkingen van paracetamol zijn malaise,
hypotensie, stijging van de leverenzymen en overgevoeligheidsreacties. De
belangrijkste bijwerkingen van ibuprofen zijn maag-darmstoornissen, allergische
huidreacties, astmatische reacties en nierfunctiestoornissen. Het voorkomen van
bijwerkingen bij beide middelen is direct gerelateerd aan de gebruiksduur.
Aangezien we slechts op 2 momenten een eenmalige gift toedienen bij gezonde
proefpersonen verwachten we geen gezondheidsproblemen.