Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo gecontroleerde fase III studie in meerdere centra waarin panobinostat in combinatie met bortezomib en dexamethason wordt onderzocht bij patiënten met teruggekeerde multipel myeloom (*ziekte van Kahler*)

1. Patiënt heeft eerder de diagnose multipel myeloom (MM) gehad, op basis van de definities van IMWG uit 2003. Aan de volgende drie criteria moet worden voldaan:
a. Monoklonaal immunoglobuline (M-component) bij elektroforese en bij immunofixatie op basis van serum of op basis van totale 24-uursurine
b. (Klonale) plasmacellen in beenmerg >= 10% of met biopsie aangetoond plasmacytoom
c. Gerelateerde verstoorde orgaan- of weefselfunctie (CRAB-symptomen: anemie, hypercalciëmie, lytische botlaesies, nierinsufficiëntie, hyperviscositeit, amyloïdose of recidiverende infecties)
2. Patiënt die eerder eerste- tot derdelijnsbehandeling hebben ondergaan en die herbehandeling van myeloom (conform IMWG 2003) nodig hebben voor een van de twee hieronder genoemde aandoeningen:
a. Recidiverend, gedefinieerd door ziekte die opnieuw bij een patiënt optrad en die reageerde op een eerdere behandeling met een MR of beter en zonder progressie gedurende deze behandeling, en ook niet 60 dagen na de laatste dosis van deze behandeling. Patiënten die eerder met bortezomib (BTZ) zijn behandeld, komen in aanmerking.
b. Recidiverend en niet reagerend op behandeling, mits aan beide voorwaarden wordt voldaan:
i. patiënt recidiveerde bij minstens één eerderelijnsbehandeling
ii. en patiënt reageerde niet op een anderelijnsbehandeling (buiten bortezomib), doordat hij geen MR bereikte, of doordat progressie optrad tijdens deze behandeling, of binnen 60 dagen na de laatste dosis.
iii. Patiënt had meetbare ziekte op grond van M-proteïne bij screening voor het onderzoek, gedefinieerd als minstens een van de volgende metingen, volgens de grenzen die zijn bepaald in de definities van IMWG uit 2003 (Kyle et al, 2003) met betrekking tot deze ziekte:
• M-proteïne in serum >= 1 g/dl (>= 10 g/L)
• M-proteïne in urine >= 200 mg/24 u
4. Patiënten die worden behandeld met plaatselijke radiotherapie met of zonder gelijktijdige blootstelling aan steroïden voor pijnbestrijding of behandeling van ruggenmerg-/ zenuwwortelcompressie, komen in aanmerking. Er moeten twee weken zijn verstreken na de laatste radiotherapie, waarbij beperkte veldgrootte is aanbevolen. Patiënten die gelijktijdig radiotherapie moeten ondergaan, dienen zich pas aan het protocol te houden als de radiotherapie is afgerond, en er twee weken zijn verstreken na de laatste behandeling.
5. Performancestatus van ECOG <= 2
6. Patiënt heeft binnen drie weken voor aanvang met de studiemedicatie de volgende laboratoriumwaarden:
a. Absolute neutrofielentelling >= 1,5 x 10^9/l
b. Trombocytentelling >= 100 x 10^9/l
c. Voor aanvang serumkalium, magnesium, fosfor binnen normale grenswaarden (WNL)
d. Totaal calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine) of geïoniseerd calcium >= ondergrens van de normaalwaarde, en niet hoger dan CTCAE-graad 1 bij verhoogde waarde
e. AST/ASAT en ALT/ALAT <= 2,5 x de bovengrens van de normaalwaarde
f. Totaal bilirubine in serum <= 1,5 x de bovengrens van de normaalwaarde (of <= 3,0 x de bovengrens van de normaalwaarde indien de patiënt het syndroom van Gilbert heeft)
g. Concentraties serumcreatinine <= 1,5 x de bovengrens van de normaalwaarde, of berekende creatinineklaring >= 60 ml/min

1. Patiënten met ziekteprogressie bij alle eerderelijnsbehandelingen voor MM
2. Patiënten die eerder niet reageerden op bortezomib
3. Ontvanger van allogene stamceltransplantatie met graft-versus-hostaandoening die actief is of immunosuppressie vereist
4. Patiënt die bortezomib of dexamethason of bestanddelen van deze geneesmiddelen niet verdraagt, of een contra-indicatie heeft voor een van beide geneesmiddelen, conform het plaatselijke toepasselijke registratiedossier
5. Patiënt heeft perifere neuropathie graad >= 2 of perifere neuropathie graad 1 met pijn bij klinisch onderzoek binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie
6. Patiënt is eerder behandeld met deacetylaseremmers, zoals panobinostat
7. Patiënt die valproïnezuur nodig heeft voor een medische aandoening tijdens het onderzoek, of binnen 5 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van panobinostat/behandeling in het kader van het onderzoek
8. Patiënt die gelijktijdig een antikankermedicijn gebruikt (bisfosfonaten zijn uitsluitend toegestaan, indien daarmee voorafgaand aan het begin van de screeningperiode is begonnen)
9. Patiënt heeft een andere primaire maligne aandoening < 3 jaar vanaf de eerste behandeling in het kader van het onderzoek
10. Patiënt die het volgende hebben ondergaan:
a. eerdere chemotherapie met antimyeloomgeneesmiddel of medicatie waaronder IMiD*s en dexamethason <= 3 weken voorafgaand aan het begin van het onderzoek;
b. experimentele behandeling of biologische immunotherapie waaronder monoklonale antilichamen <= 4 weken voorafgaand aan het begin van het onderzoek;
c. eerdere radiotherapie <= 4 weken of beperkte radiotherapie <= 2 weken voorafgaand aan het begin van het onderzoek.
11. Patiënt is niet hersteld van alle behandelingsgerelateerde toxiciteit die gepaard gaat met eerdergenoemde behandelingen tot < CTCAE-graad 2.
12. Patiënt heeft een zware operatie ondergaan <= 2 weken voorafgaand aan het instellen van de studiemedicatie, of is niet hersteld van bijwerkingen van een dergelijke behandeling tot < CTCAE-graad 2.
13. Patiënten met aanwijzingen van slijmvliesbloeding of inwendige bloeding
14. Patiënt heeft onopgeloste diarree >= CTCAE-graad 2
15. Patiënt heeft verstoorde hartfunctie met inbegrip van het volgende:
a. Linkerventrikelejectiefractie < ondergrens van de normaalwaarde of norm van de instelling, zoals vastgesteld aan de hand van een ECHO of MUGA-scan
b. verplicht gebruik van permanente pacemaker
c. aangeboren lang QT-syndroom
d. actuele ventriculaire tachyaritmieën, of in de geschiedenis
e. bradycardie in rust, gedefinieerd als < 50 slagen per minuut
f. QTcF > 450 msec op de screening-ECG
g. complete linkerbundeltakblok, bifasciculair block
h. klinisch significant ST-segment en/of T-golfafwijkingen
i. aanwezigheid van instabiele atriumfibrillatie. Patiënten met stabiele atriumfibrillatie kunnen worden geselecteerd mits zij niet voldoen aan andere cardiale exclusiecriteria
j. myocardinfarct of instabiele angina pectoris <= 6 maanden voorafgaand aan het instellen van de studiemedicatie
k. symptomatische decompensatio cordis
l. andere klinisch significante hartziekte en vaatziekte
16. Patiënt die medicijnen gebruikt die een relatief risico met zich meebrengen dat die het QT-interval zouden kunnen verlengen, of Torsade de Pointes opwekken, indien die behandeling niet kan worden gestaakt of indien niet kan worden overgestapt op andere medicatie voorafgaand aan het instellen van de studiemedicatie