Een gerandomiseerd open label onderzoek ter beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van de therapieën Denosumab en maandelijkse Actonel® bij postmenopauzale vrouwen die overstappen van een wekelijkse of dagelijkse behandeling met alendronaat

protocol 20080099 is een gerandomiseerd open label fase 3b onderzoek ter
beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van de therapieën Denosumab en
maandelijkse Actonel® bij postmenopauzale vrouwen die overstappen van een
wekelijkse of dagelijkse behandeling met alendronaat

Bisfosfonaten zijn op dit moment meest veel voorgeschreven behandeling voor
osteoporose in Europa. Over het algemeen wordt alendronate voorgeschreven als
1e lijn therapie. Echter moeilijke doesringregimes en veelvoudige
bijwerkingen limiteren de therapietrouw. De meeste patienten, die stoppen met
bisfosfonaten, doen dit in het eerste jaar van de behandeling. Slechte
therapietrouw is bekend en wordt geassocieerd met slechte uitkomsten en
toegenomen behandelingskosten en wordt waarschijnlijk ook geassocieerd met een
gebrek aan effectiviteit.

Het doel van dit klinisch onderzoek is het evalueren van de effectiviteit van
denosumab 60mg gedoseerd iedere 6 maanden vergeleken met Actonel® 150 mg
maandelijks voor het behandelen van postmenopauzale osteoporose bij patiënten
die op dit moment het geneesmiddel alendronaat innemen en een lage
therapietrouw hebben of hiermee recent gestopt zijn

Het onderzoek bestaat uit twee delen. Het eerste deel zal worden gedaan om te
kunnen bepalen of de patient kan deelnemen aan dit onderzoek. Het tweede deel
is de onderzoeksfase en die zal 12 maanden duren. De totale duur van dit
onderzoek bedraagt maximaal 13 maanden, waarvan 1e maand de screeningsperiode
is. Ahv de positieve screeningsuitkomst wordt de patient worden toegewezen aan
een van de onderzoeksgroepen.
Ongeveer 800 patienten zullen worden geradomiseerd in ongeveer 75 ziekenhuizen
wereldwijd volgens een ratio is 1:1 met open label:
• Denosumab 60 mg ( subcutane injectie) elke 6 maanden gedurende 12 maanden
toegediend
of
• Actonel® 75 mg oraal eenmaal per dag op twee opeenvolgende dagen per maand
gedurende 12 maanden


Patienten zullen ook calcium- en vitamine D-supplementen krijgen die men
dagelijks moet innemen.

In totaal zullen 800 patienten deelnemen aan dit onderzoek. gekoppeld aan deze
studie loopt een CTX sub-studie voor bot-turnovermarkers.250 patienten van de
800 patienten van geselecteerde centra zullen worden gevraagd hieraan mee te
doen.
Dit houdt, dat zij 1 keer meer naar het ziekenhuis moeten komen en dat zij
meewerken aan een aanvullend bloedonderzoek om botmarkers te beoordelen.

Patienten met denosumab : krijgen een subcutane denosumab injectie van 60 mg elke 6 maanden gedurende 12 maanden toegediend of krijgen Actonel : 150 mg oraal( 75 mg tablet eenmaal per dag op twee opeenvolgende dagen) per maand gedurende 12 maanden

Belasting voor de patienten:


De volgende procedures worden uitgevoerd volgens appendix A, pagina 59 van het
protocol.
lichamelijk onderzoek, vitale functies, DXA, hematologie, serum chemie en anti
denosumab antilichaamspiegels en serum CTX voor de sub groep. Bijwerkingen en
bijkomende medicaties worden tijdens de gehele deelname aan het onderzoek
vastgelegd.

De patienten hoeven slechts in totaal 4 keer ( inclusief screeningsvisit) het
ziekenhuis te bezoeken gedurende 1 jaar. Voor patienten die deelnemen aan de
sub-studie zijn dit 5 bezoeken in totaal. Maximaal zullen in Nederland 28
patienten van de 100 patienten deelnemen aan de CTX sub studie. De patienten
komen uit 2 ziekenhuizen.

Tot dusver zijn meer dan 13.500 patiënten tijdens klinisch onderzoek met
Denosumab behandeld. Denosumab werd over het algemeen goed verdragen.
De volgende bijwerkingen traden bij proefpersonen die deelnamen aan grote,
voltooide klinische onderzoeken enigszins vaker op (ten minste 1% meer) bij
patiënten die werden behandeld met Denosumab dan in de placebogroep:
• Zeer vaak voorkomende bijwerkingen: pijn in de gewrichten, pijn in armen en
benen
• Vaak voorkomende bijwerkingen: meldingen van een hoog cholesterolgehalte,
pijn in spieren en botten, duizeligheid, hoesten, osteoartritis, cataract,
eczeem, spierpijn, moeite met het legen van de blaas en een verminderde
gevoeligheid van de huid.
Bij sommige patienten is een kortstondige daling van de calciumconcentratie in
het bloed tot beneden normale waarde waargenomen. het risico hierop kan hoger
zijn bij proefpersonen met ernstige nierziekte. Huidinfecties zoals cellulitis
bij denosumab in vergelijking met placebo lijkt niet toe te nemen, bleek bij
één groot onderzoek dat huidinfecties die een ziekenhuisopname vereisten meer
werden waargenomen bij patiënten die werden behandeld met Denosumab dan in de
placebogroep. Huidinfecties die leidden tot een ziekenhuisopname werden soms
waargenomen bij patiënten die werden behandeld met Denosumab.
Een aantal patiënten dat wordt behandeld met bisfosfonaten voor de behandeling
van botverlies of kankeruitzaaiing naar de botten kan een aandoening zich
voordoen die bekend staat als osteonecrose van de kaak. Het mogelijke risico
van osteonecrose van de kaak bij denosumab werd gemeld bij patienten met
botkanker.
De ontwikkeling van antilichamen tegen Denosumab bij patienten is weinig
voorgekomen en heeft geen klinische effecten gehad en heeft het effect van
denosumab op de botten niet verminderd. Verwijs hierbij ook naar sectie
Risico's en ongemakken tekst in het patienten informatie /informed consent.