Een langdurige studie bij Myotone Dystrofie type 1 patienten met als doel hun kwaliteit van leven te verbeteren

DM1 is zowel een zeldzame, erfelijke als progressieve ziekte en een autosomaal
dominant multi systemische aandoening. Het is de meest voorkomende vorm van
aldulte spierdystrofie, met een prevalentie van ongeveer 10 per 100.000 mensen
die worden getroffen (Norwood 2009, Norman 1989). Met 733 miljoen mensen in
Europa, schatten we dat er 75.000 DM1 patiënten in Europa zijn (Europese
Commissie 2011). Typische symptomen van de ziekte zijn progressieve spierzwakte
en atrofie van distaal naar proximaal, ptosis, spierzwakte van het gezicht,
kaak en voorste nekspieren, myotonie, slaperigheid overdag, vermoeidheid en
cataract. Andere symptomen van volwassen DM1 omvatten zowel cardiale
geleidingsstoornissen als endocriene, als gastro-intestinale en cognitieve
dysfunctie. DM1 is een van de meest variabele menselijke ziekten, kent
complexe, multisystemische en progressieve verslechtering van klinische
verschijnselen en leidt tot ernstige fysieke beperking, beperkte sociale
participatie en vroegtijdige dood (Gagnon 2008; Kierkegaard 2011).

Er bestaat geen farmaceutische behandeling voor causale of symptomatische
verlichting van DM1 kernsymptomen (behalve van Modafinil voor overmatige
slaperigheid overdag). Aldus is het doel van de behandeling de stoornissen te
verlichten, beperkingen te verminderen en participatie te optimaliseren.
Fysieke activiteit wordt gezien als een belangrijke factor voor de gezondheid
in het algemeen. Voor patiënten met een langzaam progressieve neuromusculaire
aandoening, zoals DM1, is er een groeiend bewijs voor het voorschrijven van
lage-tot-matige-intensiteit van kracht en aërobe inspanningstraining, en een
actieve levensstijl (Cup 2007, Pedersen 2006). Toch concluderen recente
beoordelingen dat bestaande studies beperkt zijn in aantal en kwaliteit, en dat
er behoefte is aan ziekte-specifieke, gerandomiseerde gecontroleerde trials die
het effect op de kwaliteit van leven onderzoeken (Cup 2007, Voet 2010, Voet
2013).

Onlangs werd door OPTIMISTIC partner 1 aangetoond, dat ernstige vermoeidheid,
gedefinieerd als een score gelijk aan of hoger dan 35 op de subschaal
vermoeidheid van de Checklist Individual Strength (CIS-vermoeidheid), werd
gemeld door ongeveer 70% van de patiënten met DM1 (Kalkman 2005 ). Deze ernstig
vermoeide patiënten hadden meer problemen met fysiek en sociaal functioneren,
alsook met hun mentale en algemene gezondheid dan vergelijkbare patiënten
zonder ernstige vermoeidheid. Ze hadden ook meer problemen met concentratie en
planning. Als zodanig moet ervaren vermoeidheid duidelijk worden onderscheiden
van spierzwakte, dat waarschijnlijk het meest voorkomende en kenmerkende
symptoom van DM1 is en ook van een gebrek aan initiatief (apathie) waarvan
bekend is dat het vaak voorkomt bij DM1.
In een longitudinale studie, bouwden we een model van aanhoudende factoren voor
vermoeidheid bij patiënten met DM1 (figuur 1). Het bleek dat een gebrek aan
lichamelijke activiteit, slaapstoornissen en pijn allemaal bijgedragen tot de
ervaren vermoeidheid. Daarnaast dragen verlies van spierkracht en pijn bij aan
vermoeidheid door een lager niveau van lichaamsbeweging. Tenslotte dragen zowel
ervaren vermoeidheid als lichamelijke activiteit bij aan het niveau van
maatschappelijke participatie (Kalkman 2007). Een gebrek aan initiatief
(motivatie in het model van figuur 1), verder toegenomen vermoeidheid, hadden
ook een direct negatief effect op de maatschappelijke participatie. Dus,
theoretisch gezien, om de maatschappelijke participatie te verbeteren moet men
compenseren voor een afgenomen initiatief, het optimaliseren van
lichaamsbeweging en de ervaren vermoeidheid verlichten. Om vermoeidheid te
verlichten moet men de geïdentificeerde factoren in het model die vermoeidheid
in standhouden, bijvoorbeeld ervaring van pijn of slaapstoornissen.



Figuur 1 Determinanten van de gezondheidstoestand bij DM1. Inspannings training
met als doel om fysieke activiteit te verbeteren, terwijl de cognitieve
gedragstherapie het doel heeft om een actieve leefstijl te stimuleren door het
aanpakken van instandhoudende factoren van vermoeidheid, zoals gebrek aan
lichamelijke activiteit, motivatie, pijn en slaapstoornissen en ook door
patiënten te leren om te compenseren bij een gebrek aan initiatief (motivatie).

De belangrijkste reden voor de combinatie van CGT en beweging is gebaseerd op
ons DM1-specifieke model (Kalkman 2007) (Figuur 1). Het DM1-specifieke model
laat zien dat lichamelijke activiteit, ervaren vermoeidheid en gebrek aan
initiatief de belangrijkste determinanten zijn van de gezondheidstoestand bij
DM1. OPTIMISTIC is de eerste modelgebaseerde klinische trial bij DM1. Het
evalueert de werking en de handhaving van de effecten, van CGT in combinatie
met inspanningstraining op de reductie van chronische vermoeidheid bij
patiënten met DM1.

Belangrijk is dat de interventie ook de zorgverleners erbij zal betrekken, als
ze bereid zijn om deel te nemen. De beperkingen geassocieerd met DM1 zet
aanzienlijke druk op de zorgverleners en kan ook leiden tot een negatieve
interactie met de patiënt. De interventie zal gericht zijn om zorgverleners te
ondersteunen door het neer zetten van realistische verwachtingen over wat mag
worden verwacht van de patiënt, de zorgverleners te leren hoe patiënten te
helpen zo lang mogelijk zelfstandig te blijven en ook om bij zorgverleners de
spanning te verminderen door tijd te nemen voor zichzelf. Als een DM1 patiënt
geen zorgverlener heeft of belangrijke andere, die bereid is om deel te nemen
aan de studie, zal de patiënt niet worden uitgesloten van de studie. Alle
patiënten worden gevraagd als het studie team hen kan benaderen om hen te
informeren voor verder onderzoek. Dit contact vormt geen toestemming.

2.1 STUDIE BESCHRIJVING
OPTIMISTIC is een twee-arm, multi-center, gerandomiseerd gecontroleerde trial,
ontworpen om een op maat gesneden gedragsverandering interventie te vergelijken
met de standaard patiënt behandelings regimes. Verwacht wordt dat het proces en
de werkuitkomst zullen leiden tot nieuwe klinische richtlijnen voor DM1
management. De interventie bestaat uit cognitieve gedragstherapie (CGT) en
graded fysieke activiteit, die beide tot doel hebben om een actievere
levensstijl te bereiken. Graded activity betekent een gedragsmatige
behandelmethode voor paramedici
De effectiviteit van deze interventie, samen met een enkele bijwerking die
geassocieerd is met de interventie, wordt vergeleken met de standaard
patientenzorg. De uitkomstmaten worden gemeten bij baseline, 5 maanden, 10
maanden (het einde van de interventie periode) en bij 6-maanden na interventie
(d.w.z. 16 maanden vanaf baseline, Figuur 2).

Figuur 2 Weg Patient OPTIMISTIC bladzijde 11 studieprotocol
Figuur 3 Studie Flow chart bladzijde 12 studieprotocol
SCHEMA TRIAL OUTCOME METINGEN Zie Bijlage 1.

Interventie 5.1 Interventie Gedragsverandering In de OPTIMISTIC STUDIE ontvangen patienten in de behandelings arm cognitieve gedrags therapie (CGT). CGT is bedoeld om het niveau van de handicap van patienten te verlagen door drie kernproblemen van denken over een handicap aan te pakken: 1) ernstige vermoeidheid; 2) een verminderd initiatief en 3) suboptimale interactie met belangrijke anderen. Aangenomen wordt dat CGT deze problemen vermindert en aldus mogelijk maakt dat DM1 patiënten actiever worden. De interventie is gebaseerd op een model van vermoeidheid en onvermogen bij DM1 en evidence-based interventies van cognitieve gedrag voor patiënten met andere chronische medische condities. Deelnemers van de interventie groep ontvangen gewoon hun standaard klinische zorg zoals hun behandelende artsen dit nodig achten. Noot: enkele delen van de interventie zijn bedoeld voor de mantelzorger of betekenisvolle andere. Als een DM1 patient geen mantelzorger of belangrijke ander heeft of geen belangrijke ander heeft die deel wil nemen aan de studie, wordt de patient NIET geëxcludeerd van de studie. Kortheidshalve zullen we 'mantelzorgerr' gebruiken in de hierop volgende tekst, maar hieronder moet worden verstaan 'partner of betekenisvolle andere'. CGT bestaat uit zes verschillende modules. Alle patienten zullen starten met het stellen van individuele doelen en psycho-educatie over de rol van cognitieve gedragsmatige variabelen in de ervaring van de patient>s handicaps. De patient formuleert zijn of haar behandelingsdoelen in concrete termen en later tijdens de behandeling worden de doelen stap voor stap door de patient gerealiseerd. De behandeling is toegesneden op de problemen van de patient: welke van de zes de patient zal ontvangen hangt af van de gemeten scores van de metingen tijdens de baseline beoordeling. De extra metingen voor de baseline beoordeling duren ongeveer 40 minuten. De metingen worden gebruikt voor belangrijke elementen die belangrijk zijn voor CGT. Zij geven de richting aan voor de interventie. De extra metingen stellen ons in staat om medicatie analyse te doen om te bepalen in welke mate de veranderingen in cognities en gedrag een bemiddelende rol spelen bij de te verwachte positieve effecten van de interventie op de uitkomstmaten. Wanneer een patient niet in staat is om vragenlijsten in te vullen dan is het onwaarschijnlijk dat de patient kan profiteren van de interventie en zal niet worden gerandomiseerd. Gebaseerd op onze eerdere ervaring met modulaire interventies verwachten we dat de meeste patienten minder dan vier modules ontvangen. De zes modules zijn: 1. Leren te compenseren bij afgenomen initiatief. Na de psycho-educatie leren patienten hoe te compenseren bij een afgenomen initiatief door cues te gebruiken om een activiteit te starten. Voorbeelden van deze cues zijn het gebruiken van een dagboek, mobiele telefoon met een alarm of het plannen van activiteiten. Aan zorgverleners wordt ook geleerd hoe gedrag getipt kan worden en op welke wijze de patient gestimuleerd kan worden om de cues te gebruiken. Het doel van de module is de patient te helpen om meer aktiviteiten te starten. Deze module is geïndiceerd als de patient een score hoger dan 38 heeft op de Apathy Evaluation Scale (AES). De AES wordt ingevuld door de zorgverlener en/of de CGT therapeut tijdens de intake sessie. De zorgverlener wordt gevraagd aan de interventie deel te nemen en om enkele vragenlijsten in te vullen. Echter wanneer de zorgverlener weigert of niet kan deelnemen, kan de patient nog steeds deelnemen aan de studie. 2. Suboptimale interactie met mantelzorgers. De handicaps geassocieerd met DM1 zetten grote druk op mantelzorgers en kunnen ook leiden tot een negatieve interactie met de patiënt. De patient kan zich ook niet begrepen voelen door anderen, wat verder de interactie met anderen belemmert. Het doel van deze module is het optimaliseren van de interactie met mantelzorgers door realistische verwachtingen te scheppen over wat van de patient kan worden verwacht, het leren aan zorgverleners hoe ze patiënten kunnen helpen om zo lang mogelijk zelfstandig te blijven en ook om de druk bij de mantelzorgers te verminderen door tijd voor zichzelf te nemen. De verwachtingen van de patient over ondersteuning door anderen wordt besproken en de patient wordt gevraagd om adequaat hulp te vragen waar dat mogelijk is. Deze module is geïndiceerd wanneer: 1) een score van 7 of hoger op de Caregiver Strain Index (CSI) of 2) de partner en/of patient scoren 60 of lager op de Marital Satisfaction VAS of 3) de patient scoort 14 of hoger verschil op de subschaal (SSI-D) van de social support inventory (korte versie). De volgende vier modules zijn special bedoeld voor vermoeidheid in stand houdende gedragingen en overtuigingen: 3. Regulering van het slaap-waak-patroon. De belangrijkheid van een regelmatig slaap-waak ritme en een goede slaap hygiëne worden besproken, en er worden instructies gegeven om beide te verbeteren. Bij baseline registreren patienten de tijd van het naar bed gaan, het tijdstip van opstaan en het slapen gedurende de dag gedurende twee weken. Dit wordt door patienten genoteerd in een dagboek. Dit wordt weergegeven in een staafdiagram om onregelmatigheden te visualiseren in de slaap-waak cyclus van de patiënt. Deze module is geïndiceerd wanneer de patient een onregelmatig slaap-waak ritme en/of scores van 60 of hoger heeft op de subschaal slaap van de Sickness Impact Profile (SIP). 4. Herformulering van disfunctionele cognities met betrekking tot vermoeidheid en/of DM1. Bij aanvang wordt het gevoel van controle over vermoeidheids symptomen, het catastroferen van vermoeidheid en de neiging zich te richten op vermoeidheid beoordeeld. Deze module is geïndiceerd als een patient een problematische score heeft bij een van beide volgende instrumenten: Self-efficacy Scale for fatigue (score 19 of lager), en de Fatigue Catastrophising Scale (score 16 of hoger) of een score van 4 of hoger op de Illness Management vragenlijst. Helpende overtuigingen met betrekking tot vermoeidheid worden geformuleerd en de patient brengt ze in praktijk. Patienten zullen ook oefenen met het ombuigen van de focus van de aandacht op vermoeidheid naar andere activiteit en sensaties. Wanneer een patient disfunctionele overtuigingen heeft over ziekte, bijvoorbeeld problemen heeft met het accepteren van het feit ziek te zijn, worden helpende overtuigingen geformuleerd. Deze interventie wordt gedaan als een patient scores heeft in de problematische range op de Pictorial Representation of Self and Illness Measure (PRISM), de Beck Depression Inventory (BDI-PC >=4) of subscale Illness acceptance (<=12). 5. Activiteiten regulering en graded activity. Fysieke activiteit wordt beoordeeld door een actometer te dragen aan enkel of pols. (GeneActiv / Kinesense of vergelijkbaar CE keurmerk apparaat). Het apparaat is niet zwaar, waterproof en is gemaakt om langdurig te dragen. Het wordt vaak gedragen door mannelijke en vrouwelijke sporters om progressie in activiteit te meten. Volledig gedetailleerde instructies worden aan de patient bij baseline visit gegeven. Het apparaat wordt bevestigd met een niet-metalen armband en patienten worden geïnstrueerd dat ze het 14 dagen continu moeten dragen maar dat het als het nodig is gemakkelijk kan worden verwijderd door de armband met een schaar door te knippen. De actometer wordt 14-dagen gedragen na de baseline beoordeling om te bepalen welke activiteit maatregelen zijn getroffen. Relatief actieve patienten moeten eerst hun activiteiten beter verdelen, gelijkmatig gevolgd door een geleidelijke toename van de fysieke activiteit. Bij baseline kiezen patienten een activiteiten programma met een mentor, ofwel een lage intensiteit, graded bewegingsprogramma en een trainingsprogramma gericht op het verhogen van lichamelijke fitness: a. een programma gericht op het geleidelijk verhogen van de tijd dat ze wandelen, OF b. een trainingsprogramma gericht op het verhogen van hun lichamelijke conditie. Het trainingsprogramma zal worden vastgesteld door de begeleiding, maar zal zich richten op de integratie van matige intensiteits oefeningen zoals wandelen, fietsen, jogging of dansen voor minstens een half uur, drie keer per week. Nadat de deelnemers hun fysieke activiteiten niveau of conditie hebben verhoogd, zullen zij starten met het verhogen van andere activiteiten om hun doelen te bereiken. De Actometer Het apparaat wordt gedurende 14 dagen continu gedragen na baseline en bij 5 maanden, 10 en 16. Extra gebruik kan ook door de begeleiding worden voorgesteld om bij de gedragsverandering te helpen. Het apparaat wordt bevestigd tijdens een visit, gedragen gedurende 14 dagen, verwijderd en geretourneerd naar de studie site per post in een geadresseerde gefrankeerde en gewatteerde envelop. De actometer zelf is een tri-axial STMicroelectronische accelerometer en de acceleratie zal worden verzameld bij 50 Hz. Ruwe data wordt overgedragen door USB naar de PC en de analyse overeenkomstig met de ID van de betreffende patient en MOVEeCloud. Niet-gedragen tijd De resultaten voor een bepaalde periode van 14 dagen zijn ongeldig indien de niet-gedragen tijd meer dan 50% bedraagt. Waarbij de niet-gedragen tijd minder is dan 50% kunnen de resultaten toch worden gebruikt en de niet-gedragen tijd zal worden geboekt door berekening van de niet-gedragen tijd met behulp van beschikbare overeenkomstige tijd data op hetzelfde tijdstip op andere dagen van de betreffende deelnemer. Controle Degenen die niet zijn ingeloot in de interventie worden ook uitgenodigd om de actometer te dragen gedurende 14 dagen meteen na de visits op baseline, 5 maanden, 10 en 16. De actometer zal worden geretourneerd via de post op dezelfde manier als bij de interventie deelnemers groep. 6. Omgaan met pijn met een focus op disfunctionele cognities met betrekking tot pijn. Disfunctionale pijn cognities worden besproken. Meer helpende pijn gerelateerde cognities worden geïnstalleerd. Deze module is geïndiceerd wanneer de patient een problematische score heeft op de SF36 pijn subschaal (score lager dan 60) of 44 op de VAS pijn. De interventie zal worden geleverd door therapeuten die een intensieve training hebben gehad en een gestandaardiseerde behandelings handboek zal worden gebruikt dat is ontwikkeld door het OPTIMISTIC team. Voorafgaand aan deelname aan de >graded activity> (een gedragsmatige behandelmethode voor paramedici) module, vormt de behandelend arts zich een oordeel in welke mate de deelnemer lichamelijke activiteit veilig kan doen, hetgeen wordt medegedeeld aan de therapeuten. De therapeuten zullen gedurende de proef in contact blijven met de behandelend arts om eventuele wijzigingen te bespreken. De Therapeuten en / of de Research Verpleegkundige kunnen de behandelend arts / onderzoeker op elk gewenst moment vragen de patiënt te beoordelen net als elk ander lid van het onderzoeksteam, de patiënt zelf of de verzorger die zich zorgen maakt. Indien nodig wordt de huisarts van de patiënt geïnformeerd. De deelnemers ontvangen een werkboek met belangrijke informatie en opdrachten. Indien het nodig wordt geacht voor een patiënt kan een lidmaatschap worden gegeven van de sportschool om te helpen met hun doelen. Als deelnemers hun toestemming geven, zullen de sessies via audioband worden opgenomen en uitgetypt. De verslagen worden geanonimiseerd. De audio-opnames worden veilig opgeslagen op de lokale sites en vernietigd volgens de geldende wettelijke eisen. Tussen de sessies door maken de deelnemers >huis-werk> opdrachten die worden besproken tijdens de volgende sessie. Als mantelzorgers betrokken zijn bij de interventie, worden zij gevraagd de patient te ondersteunen bij de uitvoering van deze opdrachten. De integriteit van de behandeling wordt vastgesteld door ervaren cognitieve gedragstherapie, die onafhankelijk een willekeurige selectie van de sessies zullen waarderen. Gedurende de interventieperiode worden de deelnemers tenminste een keer per week gebeld tussen de sessies door om hen er aan te herinneren het huiswerk te maken en bij de sessies aanwezig te zijn. Wanneer het nodig wordt geacht en middelen laten het toe worden de deelnemers thuis bezocht om therapietrouw te bevorderen en te ondersteunen waar nodig. De interventie loopt 10 maanden maar is >front-loaded>, dat houdt in dat de eerste vier maanden worden beschouwd als >actieve> fase en de resterende zes maanden als de >boost> fase. In deze periode van tien maanden krijgt de patient 10-14 sessies, tenminste 5 van de sessies zijn face to face sessies. Wat betreft de overige sessies kan de therapeut besluiten, afhankelijk van de reisafstand en de mobiliteit van de patient, om telefonisch contact of video conferentie te gebruiken als een alternatief. Bovendien zullen alle therapeuten om de twee weken een support call ontvangen via de telefoon van een ervaren cognitief gedragstherapeut uit het OPTIMISTIC team, met extra ondersteuning beschikbaar via e-mail. 5.2 Vergelijking Standaard zorg is de gebruikelijke zorg in de deelnemende site. Dit zal varieren per site en volgens de individuele symptomen van de patient, maar het minimum zal in het algemeen een jaarlijks bezoek en een ECG zijn. Andere zorg zou passende anamnese, lichamelijk onderzoek, ECG/ EKG (of meer diepgaande cardiologisch onderzoek), long en gastrointestinaal onderzoek, en revalidatie metingen kunnen zijn. Alle deelnemers van de controle groep zullen de studie site bij baseline, 5 maanden, 10 en 16 na interventie (dwz. 16 maanden na baseline) bezoeken voor de metingen zoals zijn beschreven in bijlage 1.

De patiënten moeten extra bezoeken afleggen aan de polikliniek of andere
onderzoeksruimtes van het ziekenhuis. Daarnaast brengt het bloedprikken soms
wat ongemak voor een individuele patient met zich mee. Er moeten
vragen(lijsten) worden ingevuld over symptomen van de ziekte Myotone dystrofie.
De patient moet vier keer een periode van 14 dagen achter elkaar een actometer
(*horlogeachtig*) aan de enkel dragen die beweging waarneemt. Het dragen van
die actometer zou voor wat ongemak in het dagelijkse leven kunnen zorgen. En
bij de interventiegroep zou de mate van vermoeidheid tijdelijk kunnen toenemen,
omdat men meer gaat bewegen.