Behandeling van cardiomyopathie door suppressie van frequente ventriculaire complexen - een prospectieve gerandomiseerde klinische studie

Hartfalen is verantwoordelijk voor substantiële morbiditeit en mortaliteit in
de westerse wereld. Daarnaast zorgt het voor een behoorlijke financiële
belasting binnen de gezondheidszorg. Ondanks belangrijke vooruitgang in de
behandeling van hartfalen blijft de prognose in het algemeen matig en de
kwaliteit van leven significant verminderd. De oorzaken van hartfalen zijn
divers. Identificatie van het onderliggende pathofysiologische mechanisme is
essentieel, omdat bij sommig patiënten sprake kan zijn van een reversibele
cardiomyopathie (CMP) die genezen kan worden door middel van specifieke
patiëntgerichte therapie. Het huidige onderzoeksproject gaat zich richten op
frequente premature ventriculaire complexen (PVCs) als oorzaak voor linker
ventrikel (LV) disfunctie. Dit is een potentieel reversibele CMP die vrij
onbekend is binnen de cardiologische gemeenschap.

Frequente ventriculaire ectopie in de afwezigheid van structureel hartlijden
wordt over het algemeen beschouwd als een benigne bevinding zonder enige
prognostische betekenis. Suppressie van PVCs met anti-aritmica of
katheterablatie wordt daarom gewoonlijk alleen overwogen indien PVCs erg
symptomatisch zijn. Recente data suggereren echter dat frequente monomorfe PVCs
een vorm van CMP kunnen veroorzaken die reversibel zou kunnen zijn door
suppressie van de ectopische focus. Daarnaast suggereert de hoge prevalentie
van frequente PVCs bij patiënten met hartziekte dat PVC geïnduceerde CMP een
regelmatig voorkomende aandoening is. Suppressie van frequente monomorfe PVCs
met het doel de LV systolische functie te verbeteren zou daarom kunnen
verrijzen als een nieuwe en effectieve behandelingsstrategie voor patiënten met
hartfalen.

Bij de behandeling van PVCs worden beta-blokkers in principe beschouwd als de
eerste lijn therapie. Patiënten met hartfalen gebruiken in verband met hun
onderliggende hartziekte al beta-blokkers als standaard therapie. Andere
anti-aritmica kunnen worden toegepast indien beta-blokkers niet effectief zijn.
Anti-aritmica anders dan beta-blockers die effectief zijn tegen PVCs zijn
echter bij patiënten met vermindere LV functie of gecontraindiceerd (klasse 1c)
of kunnen tot veel (aritmische) bijwerkingen leiden (klasse 3). Bij patiënten
met LV disfunctie en frequente monomorfe PVCs kunnen lange termijn
medicamenteuze therapie en de potentiële (aritmische) bijwerkingen van
anti-aritmica vermeden worden door gebruik te maken van katheterablatie als
eerste alternatief. Radiofrequente katheterablatie is een geaccepteerde,
frequent toegepaste, veilige, effectieve en potentieel curatieve behandeling
voor symptomatische beta-blokkerresistente PVCs. Het is ook al veilig en
effectief toegepast bij patiënten met tachycardiomyopathy en recentelijk ook
voor PVC geïnduceerde CMP. Hoge acute succespercentages en een lage
recidiefkans zijn beschreven door verschillende onderzoekers. Hoewel recente
beschikbare data suggereren dat deze PVC suppressie strategie van voordeel is
bij hartfalen patiënten, wordt het momenteel slechts in beperkte mate toegepast
omdat wetenschappelijk bewijs voor de werkzaamheid ervan zwak is. De tot nu toe
gepubliceerde onderzoeken waren ongecontroleerd en retrospectief van aard. Wij
zijn van plan een gecontroleerde, gerandomiseerde, prospectieve studie uit te
voeren met nauwkeurige documentatie en langdurige follow-up om het effect van
PVC suppressie therapie (met RFCA als primaire behandeling) op de cardiale
systolische functie te evalueren bij patiënten met CMP en
beta-blokkerresistente frequente monomorfe PVCs. Dit zou suppressie van
frequent monomorfe PVCs kunnen vestigen als een potentieel curatieve
behandelingsstrategie voor patiënten met hartfalen.

Het primaire doel van de studie is om aan te tonen dat PVC suppressietherapie
toegevoegd aan standaard hartfalen behandeling de cardiale systolische functie,
bepaald middels kwantitatieve echocardiografie, verbetert bij patiënten met
idiopathische of ischemische CMP en frequente monomorfe PVCs.

Secundaire doelen zijn om verbetering aan te tonen van de functionele
capaciteit (NYHA functionele klasse), inspanningstolerantie (6 minuten
looptest), de kwaliteit van leven (Minnesota Living with Heart Failure
Questrionnaire en RAND 36-item Health Survey) en de waarde van de hartfalen
marker NT-proBNP. en om de kosteneffectiviteit van additionele PVC suppressie
therapie vergeleken met reguliere hartfaalbehandeling te bepalen.

Het huidige onderzoek is een prospectieve gerandomiseerde klinische trial ter
evaluatie van het effect van PVC suppressie therapie op de cardiale systolische
functie en klinische conditie van patiënten met idiopathische of ischemische
CMP en frequente monomorphe PVCs.

Patiënten worden gerandomiseerd in 2 groepen. Één groep ontvangt PVC suppressie therapie bovenop conventionele hartfalen therapie. De andere groep ontvangt conventionele hartfalentherapie alleen. PVC suppressie therapie: Voor PVC suppressie therapie zal de volgende behandelingsstrategie worden gehanteerd. PVC eliminatie dmv RFCA zal worden gebruikt als primaire therapie. In het geval van een niet succesvolle ablatie of indien de PVC focus niet toegankelijk blijkt middels percutane benadering tijdens elektrofysiologisch onderzoek (EFO), kan medicamenteuze therapie met Amiodaron, een medicament dat geregistreerd is voor de behandeling van ventriculaire ritmestoornissen, worden overwogen als secundaire therapie. EFO en RFCA protocol: EFO met aansluitend RFCA wordt uitgevoerd volgens de huidige klinische standaard. Het is een geaccepteerde, gevestigde procedure die frequent wordt toegepast in ons ziekenhuis. Per jaar worden in ons centrum ongeveer 250 van deze procedures uitgevoerd door ervaren electrofysiologen voor verschillende indicaties. In het azM is het een standaard behandeling voor atiral tachycardie, AV-nodale re-entry thachycardie, ventriculaire tachycardie en premature ventriculaire complexen. De resultaten van de behandeling in ons centrum zijn uitstekend. Onze electrofysiologen behalen een hoog acuut en chronisch succespercentage dat varieert van 80-100% afhankelijk van de indicatie waarvoor het wordt gebruikt. Alle procedures worden uitgevoerd in nuchtere toestand onder lokale anesthesie. Anti-arrhyhtmische medicatie wordt ten minste 5 dagen voor de procedure gestaakt. Patiënten ontvangen lokale anesthesie met Lidocaine. 7 F multi-elektrode elektrofysiologiekatheters worden via de femoralisvene gepositioneerd in rechter ventikel apex, op de hisbundel positie en de sinus coronarius. Een 7,5 - 8 F multi-elektrode deflectable tip ablatiekatheter met een 3,5 mm tipelektrode zal worden gebruikt voor mapping en ablatie. Bij een vermoedelijk rechtszijde PVC origine zal de katheter via de femoralisvene ingebracht worden. Bij een vermoeden van linkszijdige PVC origine, wordt de LV retrograad via de aorta benaderd vanuit de femoralisarterie. 5000 eenheden heparine worden toegediend bij rechts-zijdige procedures. Systemische heparinizatie om een geactiveerde stollingstijd van 250-300 seconden te bereiken wordt toegepast bij linkszijdige procedures. De origine van de PVC zal worden geidentificeerd middles een electro-anatomisch mapping system. In het geval van infrequent spontane ectopy tijdens de procedure zal geprogrameerde electrische stimulatie worden toegepast en/of isopranline worden toegediend met een dosis van 10 mcg/min om de klinische PVC te induceren. Als ectopy infrequent blijft ondanks elektrische stimulatie en/of isoprenaline infusie zal pacemapping worden gebruikt om de origine van de PVC te identificeren. De regio van vroegste endocardiale activatie wordt bepaald met activation mapping en radiofrequentie-energie wordt toegediend op deze plaats. Een 7F buigbare quadripolaire ablatiekatheter met een 4 mm tip elektrode wordt gebruikt voor mapping en ablatie. De radiofrequentie-energie wordt toegediend met een vooraf ingestelde temperatuur van 50 tot 60 graden Celcius en een powerlimiet van 50 W. De energietoediening wordt 30 seconden gecontinueerd wanneer adequate verwarming van het weefseloppervlak is bereikt. Wanneer de PVCs geëlimineerd zijn wordt de applicatie 60 seconden gecontinueerd, gevolgd door een applicatie van nogmaals 60 seconden. Indien PVCs nog steeds aanwezig zijn na 30 seconden energietoediening wordt de applicatie beëindigd en wordt verder gegaan met mapping. Indien er sprake is van pleomorphe PVCs wordt predominante PVC morfologie aangepakt. Geprogrammeerde elektrische stimulatie en/of isoprenaline toediening met een dosis van 2 > 10 microgram/min zal worden gebruikt aan het eind van de procedure om de eliminatie van PVCs te bevestigen. De ablatie wordt als acuut succesvol beschouwd indien repetitieve monomorfe ventriculaire ectopie tijdens de ablatie verdwijnt en tot tenminste 30 minuten na de ablatie afwezig blijft met en zonder geprogrammeerde elektrische stimulatie en/of isoprenaline-infusie. Aanvullend zal bij patienten met ischemische CMP de gemiddelde endocardiale scar area bepaald worden middels electro-anatomische mapping, gebruikmakend van een onderste limiet van 1,5 mV voor normaal weefsel. De gemiddelde dense endocardial scar area zal worden bepaald gebruikmakend van een afkappunt an 0,5 mV. Amiodaron protocol: De behandeling wordt uitgevoerd conform de dagelijkse klinische praktijk. Amiodaron wordt in tablet vorm (200 mg tabletten) voorgeschreven. Er wordt begonnen met een oplaaddosis van 600 mg per dag (3 tabletten per dag) voor 4 weken. Daarna nemen patiënten 200 mg (1 tablet) per dag. Tabletten dienen bij voorkeur tijdens of onmiddellijk na de maaltijd te worden ingenomen.

Gedurende de studieperiode zullen proefpersonen maximaal 6 keer het ziekenhuis
bezoeken. Tijdens deze bezoeken zullen baseline en follow-up metingen verricht
worden en zal behandeling worden toegepast volgens randomisatie. De totale
studieduur bedraagt voor elke proefpersoon 6 maanden. De belasting en risico*s
van de studieprocedures staan hieronder beschreven.

Potentiële studiekandidaten (Idiopathische / ischemische CMP, stabiele optimale
hartfalen therapie, ouder dan 18 jaar, zonder exclusiecriteria) worden
geïncludeerd in de studie na het geven van een toestemmingsverklaring. Zij
ontvangen een diagnostische work-up om hun geschiktheid voor randomisatie te
beoordelen. De work-up houdt in een 48 uur Holteronderzoek met een 12
afleidingen apparaat en een echocardiogram. Dit zijn alledaagse onderzoeken die
regelmatig worden uitgevoerd bij patiënten met hartfalen. De onderzoeken zijn
niet invasief en brengen geen risico*s met zich mee. Patiënten die voldoen aan
alle elektrocardiografische en echocardiografische criteria worden
gerandomiseerd naar PVC suppressie therapie bovenop conventionele hartfalen
therapie of naar conventionele hartfalen therapie alleen.

Patiënten die geschikt zijn voor randomisatie ondergaan aanvullende baseline
evaluatie vooraf aan de behandeling. Hieronder valt NYHA evaluatie, 2 kwaliteit
van leven vragenlijsten, een kosteneffectiviteit vragenlijst, lichamelijk
onderzoek, een 12 afleidingen ECG, een standaard 6 minuten looptest en plasma
NT-proBNP meting. Deze onderzoeken worden in de alledaagse praktijk regelmatig
uitgevoerd en zijn niet risicovol voor de patiënt. Voor NT-proBNP metingen
wordt 4 ml bloed afgenomen middels venapunctie in de arm met een zeer dunne
naald (diameter 0,6 mm). Tevens wordt 16 ml extra bloed afgenomen bij zowel
baseline als 6 maanden follow-up en bewaard voor eventuele toekomstige
onderzoeksdoeleinden. Dit zijn zeer kleine klinisch niet relevante hoeveelheden
bloed. Afname van het bloed brengt dan ook geen gezondheidsrisico's voor de
proefpersonen met zich mee. Al het bloed wordt met dezelfde naald afgenomen,
waardoor proefpersonen dus niet belast worden met een extra veneuze punctie.
Bij ischemische CMP patiënten wordt tevens een aanvullend DE-CMR verricht om de
myocardial scar area en *burden te bepalen. Tijdens DE-CMR wordt een
contrastmiddel, *Gadovist*(Gadolinium) toegediend volgens ziekenhuisprotocol.
Bijwerkingen van dit middel komen zeer zelden voor. Kleine bijwerkingen zoals
pijn bij toediening, misselijkheid, hoofdpijn en duizeligheid komen voor bij
0,1-1%. Allergische reacties inclusief anaphylactische shock komen voor bij
0,01-0,1%. Nefrogene systemische fibrose bij patienten met een GFR < 30 komt
voor bij 0,1-0,01 % van deze patienten.

Patienten gerandomiseerd naar PVC suppressie therapy worden 24 uur in het
ziekenhuis opgenomen om een EFO en RFCA te ondergaan. Deze technieken worden
reeds vele jaren veilig en effectief toegepast in ons ziekenhuis. De procedure
duurt ongeveer 2 tot 4 uur en is relatief veilig, maar verschillende
complicaties kunnen voorkomen. Kleine complicaties zoals kleine bloedingen of
infecties bij de insteekopening, trombo-embolieën, tijdelijke
kathetergeïnduceerde ritmestoornissen en tijdelijke bloeddrukschommelingen
komen bij circa 4 % voor. Belangrijke complicaties zoals beschadiging van
bloedvaten of perforatie van het myocard met tamponade, hevige bloedingen,
asystolie of levensbedreigende kamerritmestroornissen worden in 0,1 % van de
gevallen gezien. Het risico op overlijden tijdens de procedure is minder dan
0,1 %. Doorlichting tijdens EFO geeft een relatief lage stralingsbelasting
(gemiddelde effectieve dosis van 13 mSV +/- 15%). Stralingscomplicaties zijn
nooit beschreven.

Bij 3 maanden follow-up worden Holteronderzoek, echocardiografie en kwaliteit
van leven en kosteneffectiviteit vragenlijsten herhaald. Bij de follow-up op 6
maanden volgt NYHA evaluatie, kwaliteit van leven en kosteneffectiviteit
vragenlijsten, lichamelijk onderzoek, een 6 minuten looptest, Holteronderzoek,
echocardiografie en plasma NT-proBNP meting. Bij de laatste follow-up op 12
maanden worden alleen de kwaliteit van leven en kosteneffectiviteit
vragenlijsten afgenomen. Patiënten behandeld met RFCA ontvangen een aanvullend
echocardiogram 1 dag post-ablatie en een aanvullende Holter 2 weken
post-ablatie.