Een open label studie in 2 stadia met oraal toegediend BKM120 in patienten met uitgezaaid niet klein cellig longkanker met een geactiveerd PI3K pathway.

Gemetastaseerd NSCLC (niet-kleincellige longkanker) carcinoom heeft een slechte
prognose als het terugkomt na eerdere behandelingen. Therapeutische opties na
ziekteprogressie bestaan gewoonlijk uit enkelvoudig agens chemotherapie (d.w.z.
docetaxel of pemetrexed) of EGFR TKIs (d.w.z. erlotinib of gefitinib).
Deze behandelingen blijken echter weinig doeltreffend te zijn (NCCN 2010).
Sommige NSCLC-tumoren kunnen een 'genetische afhankelijkheid' aan de
PI3K-pad-activering vertonen, waardoor een gunstig effect bereikt kan worden
met therapeutische behandelingen gericht op het PI3K-pad. BKM120 is een orale,
potente en specifieke pan-klasse I PI3K-remmer die op dit moment in klinische
onderzoeken wordt getest.
Hoewel preklinische (in vitro en in vivo) modellen met PI3K-activering beperkt
zijn, hebben onderzoeken enig bewijs opgeleverd voor gevoeligheid voor
enkelvoudig agens BKM120.

Het doel van dit prospectieve, multicenter, open-label, tweedelige fase II
onderzoek is het beoordelen van de werkzaamheid van BKM120, gemeten door het
bepalen van PFS bij patiënten die eerder zijn behandeld voor gemetastaseerd
NSCLC die activering van PI3K-pad vertoont. BKM120 wordt onderzocht bij twee
groepen NSCLC-patiënten volgens histologie van de kanker: plaveiselcel of
niet-plaveiselcel.

Dit is een prospectief, multicenter, open-label, multi-stage, tweearmig Fase II
onderzoek ten behoeve van het onderzoeken van de werkzaamheid en veiligheid van
BKM120 bij volwassen patiënten met terugkerende of gemetastaseerd
niet-kleincellige longkanker (NSCLC) en een geactiveerd PI3K-pad.
PI3K-pad-activering (onafhankelijk van de EGFR mutatiestatus) in dit onderzoek
wordt gedefinieerd als een van de volgende situaties:
1. PIK3CA-mutatie
2. PTEN-mutatie
3. PTEN-negatief (<10% proteïne expressie in IHC).
Inclusie in beide onderzoeksarmen verloopt gelijktijdig. Patiënten worden bij
start van het onderzoek ingedeeld in een van de twee groepen op basis van
histopathologie en het aantal eerder ondergane antineoplastische
behandelingslijnen.
• Groep 1: Diagnose van plaveiselcel NSCLC met progressie na één eerdere op
platinum gebaseerde chemotherapielijn voor terugkerende of gemetastaseerde
ziekte
• Groep 2: Diagnose van niet-plaveiselcel NSCLC met progressie na een of twee
eerdere antineoplastische therapielijnen voor terugkerende of gemetastaseerde
ziekte
Om voorlopig in aanmerking te komen, moeten patiënten vooraf gescreend worden
op PI3K-pad activering zoals hierboven gedefinieerd. Deze zogenoemde
prescreening is onderdeel van het onderzoek. Testen voor de bevestiging van
PI3K-pad activering kunnen worden uitgevoerd door een door Novartis aangewezen
laboratorium of ter plaatse op de site binnen de toegestane grenzen van
Overzicht 3-1. Indien de definitie van het PI3K-pad ter bevestiging voor het in
aanmerking komen bij prescreeing PTEN-negatief is, moet deze beoordeling worden
uitgevoerd door een centraal laboratorium dat door Novartis is aangewezen.
Resultaten van een plaatselijk laboratorium worden niet aanvaard als
bevestiging van PTEN-negatief.
Er wordt een analyse uitgevoerd om de relatie tussen PI3K activeringsfactoren
(PIK3CA-mutant en PTEN-veranderingen) en de klinische resultaten te bestuderen.
Daarom is een vooraf gedefinieerd minimum aantal PIK3CA gemuteerde patiënten
vereist (minstens 35% van de hele populatie) voor opname in het onderzoek. De
prioriteitsvolgorde voor veranderingen wordt als volgt in overweging genomen:
PIK3CA-mutaties > PTEN-mutaties > PTEN-negatief, ten behoeve van het vormen van
wederzijds exclusieve subgroepen patiënten (d.w.z. patiënten met
PIK3CA-mutaties ongeacht de PTEN-status, tegenover patiënten zonder
PIKI3CA-mutaties, maar met PTEN-mutaties, tegenover patiënten die noch PIK3CA-,
noch PTEN-mutaties, maar wel PTEN- verlies vertonen).

Prescreening/Screening - Bekende PI3K-pad activering:
Voorafgaand aan het screeningproces moet de bevestiging van activering van het
PI3K-pad naar Novartis personeel worden gestuurd die de toenamepercentages van
patiënten met PIK3CA-mutaties, PTEN-mutaties en PTEN-negatief zullen
controleren om een geschikt aantal PIK3CA muterende patiënten te identificeren
en in het onderzoek op te nemen. Het Informed Consent Formulier voor het
algemene onderzoek moeten worden ondertekend voor met de
screeningsbeoordelingen wordt begonnen. Alle benodigde screeningsonderzoeken
moeten binnen 21 dagen na ondertekening van het informed consent formulier
worden uitgevoerd. Het al dan niet in aanmerking komen moet worden beoordeeld
op grond van de inclusie/exclusie criteria zoals vermeld in Paragraaf 4. Er
moet zowel een bloedmonster ten behoeve van het testen van PIK3CA-mutaties in
circulerend DNA en een representatief tumorbiopt (uit het archief of vers) voor
een bevestigende analyse van activeringstatus van het PI3K-pad worden genomen
en geanalyseerd door een door Novartis aangewezen laboratorium. Hoewel het de
voorkeur verdient zowel het bloedmonster en de tumor tijdens de
screeningperiode te ontvangen, is dit niet vereist en kan start van het
onderzoek plaatsvinden vóór deze monsters zijn verzameld.

Prescreening/Screening - Onbekende PI3K-pad activering:
Indien de PI3K-pad activeringstatus onbekend is, moet de patiënt een
pre-screening geïnformeerd toestemmingsformulier ondertekenen zodat de
pad-activeringstatus kan worden bevestigd. Door middel van het infomed consent
formulier vóór screening kunnen zowel het bloed als de tumor worden verzameld
en verstuurd naar een door Novartis aangewezen laboratorium voor analyse. Bloed
wordt afgenomen voor analyse op PIK3CA-mutatie in circulerend DNA, en
gearchiveerd tumorweefsel (blok of plakjes) of een vers biopt worden getest op
activering van het PI3K-pad gedefinieerd als: PI3K3CA-mutatie, PTEN-mutatie of
PTEN-negatief (<10% proteïne-expressie in IHC). Aangezien er geen
termijnvereisten gelden tussen het ondertekenen van het pre-screening informed
consent formulier en het informed consent formulier voor het algemene
onderzoek, worden sites gestimuleerd patiënten die lijden aan terugkerende of
gemetastaseerd NSCLC op elk willekeurig moment te pre-screenen ten behoeve van
beoordeling van de activeringsstatus van PI3K voor inclusie in het onderzoek op
een later tijdstip.
Als alternatief kunnen sites PIK3CA- of PTEN-mutatie testen op tumorweefsel
plaatselijk uitvoeren, indien dit uitvoerbaar is. Plaatselijke beoordeling die
PTEN-negatief bevestigen, worden niet als bevestiging aanvaard van PI3K-pad
activering, aangezien dit centraal moet gebeuren. Resultaten van deze testen
moeten naar Novartis personeel worden gestuurd voordat het screeningsproces
begint. Daarna moet het informed consent formulier ondertekend worden en moeten
alle screeningsbeoordelingen plaatsvinden binnen 21 dagen vanaf ondertekening.
Of een patiënt al dan niet in aanmerking komt, wordt beoordeeld aan de hand van
de inclusie/exclusie criteria zoals vermeld in Paragraaf 4.

Het onderzoek wordt uitgevoerd in twee onderdelen. De pre-screening vereisten
zoals hierboven beschreven zijn van toepassing op alle patiënten in beide
onderzoeksonderdelen.
Onderdeel 1
In Onderdeel I worden in totaal 60 evalueerbare patiënten opgenomen die in
groepen van 30 worden ingedeeld.
In zowel groep 1 als groep 2 moeten minstens 15 patiënten met PIK3CA-mutaties
worden opgenomen.
Alle Onderdeel I patiënten ontvangen oraal BKM120 met een dosering van 100
mg/dag. Dosering vindt plaats
in continue cycli van 21 dagen waarbij de eerste dosis BKM120 gedefinieerd
wordt als Dag 1 van de behandelingscyclus
Dosering duurt voort tot ziekteprogressie of stopzetting van de behandeling
vanwege onaanvaardbare toxiciteit, besluit van de patiënt of overlijden.
Patiënten worden op werkzaamheid beoordeeld door middel van röntgenfoto's om de
6 weken vanaf het begin van BKM120. Vertraging van de doses om ongeacht welke
reden mogen de scanningsfrequentie of geplande data van Cyclus 1, Dag 1 niet
vertragen of veranderen.
Er vindt een analyse plaats in elke groep nadat 30 patiënten zijn opgenomen en
geobserveerd
voor een periode van minstens 12 weken of na overlijden of nadat RECIST
progressie is vastgesteld voor elke patiënt.
De inclusie in het onderzoek in groep 1 en/of 2 wordt vanwege futiliteit
stopgezet als na 12 weken een percentage van progressievrije overleving (PFS)
van < 50% is vastgesteld. De groepen kunnen onafhankelijk van elkaar groeien en
de futiliteitanalyse voor elke groep kan onafhankelijk van de andere groep
worden uitgevoerd. Indien een of beide groepen een progressievrij
overlevingspercentage van >= 50% hebben, begint opname in Onderdeel II
onmiddellijk.

Onderdeel II
Onderdeel II gaat van start in afwachting van een negatieve futiliteitanalyse
in een of beide groepen van Onderdeel I van het onderzoek. Er zullen maximaal
120 evalueerbare patiënten worden opgenomen in Onderdeel II, met 60 patiënten
in elke groep. In elke groep moeten minstens 20 patiënten met PIK3CA-mutaties
worden opgenomen. Alle patiënten die in Onderdeel II worden opgenomen, worden
gerandomiseerd in een 2:1 ratio (40:20) voor toediening van BKM120 of
chemotherapie. Groep 1 patiënten kunnen Docetaxel krijgen terwijl Groep 2
patiënten of Docetaxel of Pemetrexed krijgen, naar keuze van de onderzoeker.
Patiënten die gerandomiseerd zijn voor BKM120, krijgen een continue dosis van
100 mg/dag. Dosering vindt plaats in een continue cyclus van 21 dagen waarbij
de eerste dosis BKM120 of chemotherapie gedefinieerd wordt als Dag 1 van de
behandelingscyclus. Net als in Onderdeel I, vindt dosering plaats tot
ziekteprogressie of stopzetting van de behandeling vanwege onaanvaardbare
toxiciteit, besluit van de patiënt of overlijden voor alle patiënten. Patiënten
worden beoordeeld op werkzaamheid door middel van röntgenfoto's om de 6 weken
na aanvang van de behandeling met BKM120 of Docetaxel/Pemetrexed. Vertraging
van de doses om ongeacht welke reden mogen de scanningsfrequentie of geplande
data van Cyclus 1, Dag 1 niet vertragen of veranderen.

Inclusie:
Om te beoordelen en bevestigen of de patiënt in aanmerking komt voor deelname
moet een checklist worden ingevuld door de onderzoeker of aangewezen persoon en
aan de sponsor worden verstrekt zodra alle screeningprocedures zijn afgerond
voor opname via IRT in de behandelingsperiode van het onderzoek.
Als de patiënt succesvol in IRT is geregistreerd, bevestigt het systeem de
inclusie van de patiënt in de behandelingsperiode van het onderzoek en in
Onderdeel II, en geeft aan welke behandeling de patiënt moet ontvangen (BKM120
of chemotherapie). De patiënt moet de onderzoeksbehandeling beginnen binnen 6
dagen na inclusie in het onderzoek.

Follow-up periode behandelingsfase en werkzaamheid:
Na inclusie in het onderzoek en aanvang van de onderzoeksbehandeling (C1D1),
moet de patiënt naar de site komen op dag 10 en 21 van elke cyclus gedurende de
duur van de behandelingsperiode ten behoeve van voortdurende
veiligheidsbeoordelingen en chemotherapie dosering in afwachting van
randomisatie voor Onderdeel II. Voor uitgebreide informatie over beoordelingen
bij individuele bezoeken, zie Paragraaf 6.
De respons op de behandeling wordt ter plaatse om de 6 weken bepaald volgens de
respons criteria in Vaste Tumoren (RECIST) (Bijlage X). Patiënten gaan door met
de behandeling tot ziekteprogressie of stopzetting van de behandeling vanwege
onaanvaardbare toxiciteit, besluit van de patiënt of overlijden, waarna een End
of Treatment (EOT - einde behandeling) bezoek plaatsvindt en het End of
Treatment eCRF formulier wordt ingevuld.
In het geval de patiënt de behandeling stopzet vóór er ziekteprogressie wordt
gedocumenteerd om een andere reden dan het besluit van de patiënt of
overlijden, zullen de 6-wekelijkse tumorbeoordelingen doorgaan tot
ziekteprogressie is vastgesteld volgens RECIST of de patiënt een nieuwe
antineoplastische behandeling begint (Bijlage X).
Alle patiënten hebben 30 dagen na permanente stopzetting van de
onderzoeksbehandeling een bezoek om veiligheidsredenen.

Overstappen naar BKM120:
Overstappen naar BKM12 wordt alleen toegestaan op basis van specifieke
resultaten die hieronder worden vermeld. Voor patiënten die in Onderdeel II van
het onderzoek zijn opgenomen en gerandomiseerd zijn voor chemotherapie geldt
dat zij kunnen overstappen op BKM120 behandeling na een gedocumenteerde
ziekteprogressie volgens RECIST (geëvalueerd door het klinische team van de
Sponsor) ervan uitgaande dat aan een van de volgende werkzaamheidscriteria is
voldaan:
1. Indien aan het eind van onderdeel I een mediaan PFS > 4,5 maanden wordt
vastgesteld
2. Indien niet is voldaan aan het bovenstaande criterium gedurende onderdeel II
(met 25 vastgestelde incidenten in elke groep) is het geobserveerde
risicopercentage 0,67 of minder (vertaald in een toegenomen PFS in de BKM arm
van > 1,5 maanden vergeleken met de chemotherapie arm, en uitgaand van een
exponentiële overlevingsverdeling)
Patiënten moeten tevens voldoen aan de inclusie/exclusie criteria van het
onderzoek op het moment van overstappen naar de BKM120 behandeling. Alle
patiënten die actief chemotherapie ondergaan op het moment dat overstappen is
toegestaan (dit houdt in dat aan de twee bovengenoemde criteria is voldaan),
komen in aanmerking evenals toekomstige patiënten die nog gerandomiseerd
moeten worden. Het Novartis onderzoeksteam zal alle sites en onderzoekers
informeren of en wanneer overstappen is toegestaan. Na de overstap kunnen
patiënten doorgaan met de BKM120 behandeling tot ziekteprogressie of
stopzetting vanwege onaanvaardbare toxiciteit, besluit van de patiënt of
overlijden. Patiënten worden op werkzaamheid beoordeeld door middel van
röntgenfoto's om de 6 weken vanaf het begin van BKM120. Vertraging van de doses
om ongeacht welke reden mogen de scanning frequentie of geplande data van
Cyclus 1, Dag 1 niet vertragen of veranderen.

Follow-up overleving:
Na ziekteprogressie of na stopzetting van de behandeling worden alle patiënten
in zowel onderdeel I als II om de twee maanden opgevolgd betreffende
overleving. De eindanalyse wordt uitgevoerd nadat minstens bij 50 patiënten
PFS-incidenten zijn vastgesteld in elke Onderdeel II groep.
Het eCFR formulier Afronding Onderzoeksevaluatie moet ingevuld worden bij het
veiligheid follow-up bezoek na 30 dagen. Daarna moeten patiënten 2-maandelijks
door de onderzoeker worden opgevolgd betreffende overleving door middel van
klinische bezoeken of telefoongesprekken tot overlijden, de patiënt verloren
gaat voor follow-up of zijn/haar toestemming voor follow-up betreffende
overleving intrekt. Verdere patiëntenbehandeling met andere behandelingen
vinden plaats naar inzicht van de onderzoeker en moeten worden gerapporteerd in
het eCRF (antineoplastische behandelingen sinds stopzetting van de
onderzoeksbehandeling).
Alle patiënten blijven de onderzoeksbehandeling ontvangen zolang hij of zij
naar de mening van de onderzoeker voordeel heeft bij de behandeling. Deze
gegevens worden vervolgens verzameld voor de de totale overlevingsanalyse.

Alle patiënten krijgen of BKM120 of chemotherapie in dit onderzoek. Alle patiënten in Onderdeel I krijgen alleen BKM120. Patiënten in Onderdeel II, Groep 1 worden gerandomiseerd voor het ontvangen van BKM120 of Docetaxel. Patiënten in Onderdeel II, Groep 2 worden gerandomiseerd voor het ontvangen van BKM120 of Docetaxel of Pemetrexed op basis van de keuze van de onderzoeker voor chemotherapie.

Potentieel voordeel
Algemeen, ongeveer 50% van de geteste NSCLC cellijnen vertonen gevoeligheid
voor BKM210
(15 van 28 niet-plaveiselcel cellijnen; 3 van 7 plaveiselcel cellijnen).
De ruimste klinische ervaring is gebaseerd op een voortdurend Fase I
'first-in-man' (eerst in mens) onderzoek met single-agens oraal ingenomen
BKM120 [BKM120X2101]. Dit onderzoek is aangewezen als een Bayesiaans
dosisescalatie-onderzoek met een MTD dosisuitbreidings-arm waarin patiënten
worden opgenomen met vergevorderde vaste tumoren. Het dosisescalatieonderdeel
omvatte 66 patiënten en er zijn recent voorlopige gegevens gerapporteerd
(Baselga, ASCO 2010). Het enkelvoudig agens MTD (maximaal verdragen dosis) voor
eenmaal daags oraal toegediende BKM120 werd vastgesteld op 100 mg/d.
Vijfenveertig patiënten werden beoordeeld op werkzaamheid (beoordeling door
middel van Computertomografie (CT) scan en Fluorodeoxyglucose-Positron-Emission
Tomografie (FDG-PET) scan). Er werden twee RECIST gedeeltelijke responsen
geobserveerd en bevestigd door CT scan.
De eerste patiënt was een 61-jarige vrouw met uitgezaaide borstkanker met
invasief, slecht gedifferentieerd ductaal carcinoom beoordeeld als driemaal
negatief (ER-, PgR-, HER2-), PI3KCA wilde type, PTEN IHC positief. Sinds 2006
ontving zij meerdere kankerbestrijdende agentia. Er ontwikkelde zich een
progressief ziektebeeld (opzwelling lymfeklierbetrokkenheid en lokale terugval
in de borst, en ze werd opgenomen (april 2009) in het Fase I onderzoek in het
cohort met BKM120 aan 100 mg/dag . Er werd een metabolische respons (61% SUV
afname) vastgesteld na 2 cycli, gevolgd door een RECIST gedeeltelijke respons
(52% tumorkrimping) na 4 cycli. Deze patiënt blijft de behandeling volgen na 21
cycli.
De tweede patiënt was een 52-jarige vrouw met gematigde gedifferentieerde
ductaal metastatische borstkanker, beoordeeld als ER positief, HER2 negatief,
PI3KCA gemuteerd (E545K & H1047Y), PTEN IHC positief. Eerder had zij meerdere
antineoplastische agentia ontvangen. Toen ze BKM120 aan 100 mg/dag kreeg (jan.
2010), had ze meetbare metastases in de hersenen (1 laesie), longen (3 laesies)
en lever (1 laesie). Bij de eerste röntgenbeoordeling na 2 cycli BKM120
behandeling, werd een vermindering van 19% van de totale laesie-omvang
vastgesteld. De RECIST gedeeltelijke respons werd bevestigd bij de volgende
röntgenbeoordeling met een vermindering van 75% na 4 cycli BKM120 behandeling.
De TTP voor deze patiënt was 24 weken.
Zesentwintig patiënten (58%) hadden als beste respons stabiliteit van de
ziekte. In dit onderzoek [BKM120X2101], werden drie Kaukasische patiënten met
metastatisch NSCLC carcinoom opgenomen.
Een 72-jarige patiënt had een metastatisch adenocarcinoom zonder activering van
het PI3K-pad (PIK3CA wt, PTEN wt en IHC 100%). De patiënt onderging radicale
chirurgie in 1999 en 2006 (voor plaatselijke terugval), onderging externe
bestraling (external beam radiation therapy - EBRT) gevolgd door aanvullende
chemotherapie carboplatin/paclitaxel/gemcitabine voor 6 cycli). Haar ziekte
kwam in november 2008 opnieuw terug en ze kreeg erlotinib als eerste lijn
behandeling voor de metastatische ziekte met een TTP van 11 weken. Er vond ook
een zeer snelle progressie plaats na de tweede lijn behandeling met pemetrexed
(TTP 8 weken). Op 20 oktober begon de patiënt met BKM120 aan 80 mg/dag en haar
beste respons was stabiliteit van de ziekte totdat deze op 30 december 2009
(TTP 11 weken) progressie vertoonde.
Een tweede patiënt was een 55-jarige man met metastatische NSCLC
(adenocarcinoom histologie) en activering van het PI3K-pad (PIK3CA wt, PTEN mt
(P213S) en IHC<50%). Hij onderging een operatie voor een primair tumor gevolgd
door aanvullende chemotherapie (cisplatin/vinorelbine/gemcitabine voor 6 cycli)
in 2002. Toen de ziekte in 2006 terugkwam, kreeg hij meerdere
behandelingslijnen: docetaxel voor 4 cycli als eerste lijn;
everolimus/erlotinib als de tweede lijn; B12536 plus pemetrexed als derde lijn
en gemcitabine als vierdelijnbehandeling. Op 30 maart 2010 begon de patiënt met
BKM120 aan 100 mg/dag. De behandeling werd echter na 1 week stopgezet vanwege
symptomatische progressie van CZS metastasen (het CZS was niet m.b.v.
röntgenfoto's beoordeeld vóór opname in het onderzoek).
De derde longkankerpatiënt was 52 jaar en leed aan een metastatische bronchiale
adenoïde cystische tumor. Dit was een zeldzame histologie vergeleken met de
meest voorkomende gevallen opgenomen in de NSCLC groep. Deze tumor vertoonde
geen activering van het PI3K-pad (PIK3CA wt, PTEN wt en IHC 100%). De patiënt
viel terug na een chirurgische ingreep in 2001, en op 23 juli 2009 begon de
patiënt met BKM120 aan 100 mg/dag. Deze patiënt ondergaat deze behandeling nog
steeds. Er is krimping van enige longlaesies vastgesteld, maar de beste
RECIST-gedefinieerde respons is stabiliteit van de ziekte.
Deze bevindingen leiden dus tot de hypothese dat sommige NSCLC-tumoren een
'genetische afhankelijkheid' kunnen vertonen voor PI3K-pad-activering die
gunstig kan reageren op therapeutische behandelingen die op dit pad gericht
zijn.

Potentiële risico's:
Uit huidige klinische ervaring blijkt dat speciaal aandacht moet worden besteed
aan uitslag, verstoring van het glucosemetabolisme, neuropsychiatrische
aandoeningen, veranderingen in levertesten en pneumonitis.