Een multicentrisch, gerandomiseerd, dubbelblind, placebo gecontroleerd, proof-of-concept onderzoek ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van de behandeling met CNTO 136, intraveneus toegediend aan patiënten met actieve lupus nefritis

Op dit moment is het niet eenvoudig om de juiste behandeling te bepalen voor
patiënten met LN, ten dele omdat LN niet één pathofysiologische aandoening is,
maar klinisch en pathologisch een groep van verschillende klassen inflammatoire
nierziekten vertegenwoordigt. Het huidige classificatiesysteem van de
International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS) voor LN
bestaat uit 6 grote klinisch-pathologische klassen (Weening et al, 2004),
waarbij een aandoening in klasse III en IV wordt beschouwd als ernstiger en met
een slechtere prognose. LN treedt op bij ongeveer 40% tot 70% van de patiënten
met SLE en is verantwoordelijk voor een aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit
(Cameron, 1999; Seligman et al, 2002). Patiënten bij wie de aandoening te ver
is gevorderd als de diagnose wordt gesteld, of bij wie de behandeling faalt,
krijgen uiteindelijk terminale nierinsufficiëntie, waarvoor dialyse en/of
niertransplantatie noodzakelijk zijn (Cameron, 1999; Austin en Balow, 1999).
Er zijn geen goedgekeurde therapieën voor actieve LN. Orale en parenterale
corticosteroïden (zoals prednison, methylprednisolon) zijn geïndiceerd om
remissie van de proteïnurie te verkrijgen bij een nefrotisch syndroom
veroorzaakt door SLE, maar er zijn geen geneesmiddelen voor patiënten met een
niet-nefrotische LN (< 3 g proteïne/24 uursurine). Er zijn een paar
geneesmiddelen geïndiceerd voor gebruik bij SLE, in het algemeen voor de
mildere vormen zonder aantasting van de nieren, of voor de intralaesionale
behandeling van discoïde LE. De vooruitgang bij het ontwikkelen van nieuwe
behandelingen voor LN wordt bemoeilijkt door de grote heterogeniteit van de
patiëntenpopulatie, de beperkte prevalentie van LN en het variabele
ziektebeloop (Boumpas et al., 2005).
Er zijn diverse bewijzen voor dat het cytokine IL-6 betrokken is bij de
immunopathologie van LN en onderzoeken met het NZB/W F1 muriene lupusmodel
hebben aangetoond dat remming van IL-6 kan leiden tot verbetering van de
nefritis in dit model. In het kleinschalige open lupusonderzoek van de
anti-IL-6-receptorantagonist tocilizumab werd bij sommige patiënten een
verlaging van de hematurie of pyurie waargenomen, maar er waren in totaal
slechts 5 patiënten met een nierziekte (Illei et al., 2010). CNTI 136 is een
humaan mAb met een hoge affiniteit dat de activiteit van humaan IL-6 remt.
Meerdere doses van CNTO 136 tot 10 mg/kg i.v. werden redelijk goed verdragen
bij patiënten met een lichte CLE en SLE. Dit protocol is het eerste klinische
onderzoek waarin het mogelijke therapeutische voordeel van CNTO 136 bij
patiënten met actieve LN wordt geëvalueerd.

Primaire doelstelling
De primaire doelstelling is om de werkzaamheid en veiligheid te evalueren van
CNTO 136 intraveneus (i.v.) toegediend aan patiënten met een actieve
lupusnefritis (LN) klasse III en IV (classificering van de International
Society of Nephrology (ISN)/Renal Pathology Society (RPS).
Secundaire doelstellingen
• De farmacokinetiek en immunogeniteit evalueren van CNTO 136 na i.v.
toediening aan patiënten met een actieve LN ISN/RPS-klasse III en IV
• De farmacodynamische effecten beoordelen van CNTO 136 IV bij patiënten met
een actieve LN ISN/RPS-klasse III en IV

Verkennende doelstellingen
• Identificatie van biologische markers die een respons op een behandeling met
CNTO 136, of de activiteit van LN aangeven
• De door de patiënt gemelde veranderingen in de symptomen, lichamelijke
functie en perceptie van de gezondheidstoestand beoordelen

Hypothese
Het onderzoek is verkennend van aard en zal hypotheses genereren voor
toekomstig onderzoek. Tijdens dit onderzoek worden geen hypotheses getest.

Dit is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, multicentrisch
'proof of concept' onderzoek met parallelle groepen om CNTO 136 te evalueren
bij patiënten met een actieve LN die momenteel niet behandeld worden met
cyclofosfamide. Na een inloopperiode van 8 weken om de stabiliteit van de
nierparameters voor de nulmeting vast te stellen worden ongeveer 24 patiënten
willekeurig toegewezen aan een behandeling. Twintig patiënten krijgen een
behandeling met CNTO 136 10 mg/kg i.v. en 4 een placebo i.v. De
onderzoeksbehandeling wordt om de vier weken toegediend, de laatste dosis in
week 24. De totale behandelingsduur is 24 weken. De patiënten worden gevolgd
tot en met week 40 voor de werkzaamheid en veiligheid.
Het onderzoek is afgelopen als de laatste patiënt het bezoek van week 40 heeft
afgelegd. Als de laatste gerandomiseerde patiënt voortijdig stopt met het
onderzoek, wordt het einde van het onderzoek gedefinieerd als het laatste
bezoek van de laatste patiënt die deelneemt aan het onderzoek.

Er zal een Data Review Committee (DRC) worden samengesteld, bestaande uit
artsen en statistici van Johnson & Johnson, dat onafhankelijk is van het
onderzoek, Op verzoek van het onderzoeksteam zal het DRC de gedecodeerde
veiligheidsgegevens evalueren en aanbevelingen doen voor het onderzoek.
Gedecodeerde informatie blijft vertrouwelijk tot het onderzoek is beëindigd en
de database wordt afgesloten.

Wanneer het klinisch onderzoek is beëindigd en de database is gesloten, worden
alle onderzoeksgegevens gedeblindeerd en wordt er een klinisch
onderzoeksverslag geschreven dat de resultaten en analyses beschrijft.

Voor het eerste infuus worden de patiënten die in aanmerking komen willekeurig en in de verhouding 5:1 toegewezen aan 1 van de 2 behandelgroepen als volgt: Groep 1: CNTO 136 10 mg/kg i.v., week 0, 4, 8, 12, 16, 20, 24 Groep 2: Placebo-infuus, i.v., week 0, 4, 8, 12, 16, 20, 24 De patiënten worden gevolgd voor de werkzaamheid en veiligheid tot week 40.

De volgende risico's gerelateerd aan de medicatie en aan deelname aan het
onderrzoek zijn als volgt vermeld in de informatie voor de patiënt:

De mogelijke ongemakken, bijwerkingen en risico's als gevolg van de behandeling
met sirukumab zijn niet allemaal bekend. Alle middelen kunnen bijwerkingen
veroorzaken. De meeste bijwerkingen zijn licht tot matig van aard, maar sommige
kunnen ernstig zijn en /of behandeling of aanvullende tests vereisen.

Tot nu toe zijn er niet veel mensen die werden behandeld met sirukumab. De
meest voorkomende bijwerkingen die gemeld werden, waren hoofdpijn, verkoudheid
en keelpijn, maar er kunnen ook onbekende ernstige bijwerkingen optreden.

Zeg het aan uw artsen of tandarts dat u deelneemt of deelgenomen hebt aan een
onderzoek met een anti-IL-6-middel (sirukumab). Dit is belangrijk als u een
operatie, tandheelkundige behandeling, of behandelingen voor een andere
medische conditie moet ondergaan.

Zeg het direct aan uw onderzoeksarts als u een van de volgende symptomen of
aandoeningen heeft:
- een blijvende hoest, kortademigheid, koorts, nachtelijk transpireren,
gewichtsverlies, tekenen van een infectie, een infectie die blijft terugkeren,
als u of iemand van uw familie in contact is geweest met iemand die lijdt aan
tuberculose.
- Als u kanker heeft gehad
- Als u leverproblemen heeft, waaronder hepatitis B en C

Infecties

Sirukumab is een middel dat het vermogen van uw lichaam om infecties te
bestrijden kan veranderen. Mensen die sirukumab of vergelijkbare medicijnen
kregen, hebben infecties gemeld, waaronder ernstige infecties die
ziekenhuisopname vereisten. Sirukumab kan koortsontwikkeling verhinderen als u
een infectie hebt en kan daarom het symptoom van een infectie verhullen. U kunt
vaker infecties krijgen wanneer u dit middel gebruikt.

Bloed
Sirukumab kan het aantal bloedcellen verlagen die het lichaam helpen om
infecties te bestrijden en om bloedingen te stoppen. Sirukumab kan
verschillende soorten cholesterol verhogen en kan effect hebben op uw lever.

De onderzoeksarts zal met bloedtests controleren of er geen abnormale
resultaten ontstaan voor:
• bloedcellen (helpen het lichaam infecties te bestrijden en bloedingen te
stelpen)
• levertests
• verschillenden soorten cholesterol en vetten

Allergische reacties
• Allergische reacties kunnen door elk medicijn veroorzaakt worden, ook door
het onderzoeksmiddel. Sommige kunnen ernstig zijn. De volgende tekenen kunnen
tekenen van een allergische reactie zijn: rillingen, uitslag of netelroos, ,
misselijkheid, warmteopwellingen, ijlhoofdigheid, , onregelmatige hartslag,
borstbeklemming of piepende ademhaling, moeilijk ademhalen of slikken, lage
bloeddruk, zwelling van het gezicht, lippen, tong en/of keel.

Ernstige allergische reacties, die anafylaxie worden genoemd, werden gemeld met
medicijnen zoals sirukumab en kunnen levensbedreigend zijn. Als u een ernstige
reactie krijgt, krijgt u geen studiemedicatie meer en kunt u behandeld worden
met antihistamines (dit zijn medicijnen tegen allergie) of paracetamol (tegen
pijn en koorts). Als u een allergische reactie heeft, kan het zijn dat u dit
soort medicijnen in de toekomst nooit meer mag gebruiken.


Reacties op de infusie
Uw lichaam kan reageren tijdens of na de infusie in uw ader. Dit heet een
reactie op het infuus. Deze reacties zijn gewoonlijk mild. Ze worden beheerst
door de infusie te vertragen of door u medicatie te geven.

Ernstige allergische reacties, die anafylaxie worden genoemd, werden gemeld met
medicijnen zoals sirukumab. Deze kunnen levensbedreigend zijn. Uw arts
behandelt u als dit zich voordoet.

Vaccins
U mag geen *levend* vaccin (bijvoorbeeld FluMist*, BCG, waterpokken) krijgen
tijdens dit onderzoek en gedurende 4 maanden na de laatste onderzoeksinjectie.
U zou ziek kunnen worden van dit soort vaccins als u sirukumab krijgt. Andere
soorten vaccins, zoals tegen tetanus of griep, zijn toegestaan. Als u tijdens
dit onderzoek een vaccinatie met een levend vaccin krijgt, dient u dat te
melden aan de onderzoekarts. Het kan zijn dat u daarna geen onderzoeksmiddel
meer mag ontvangen.

Bijkomende bekende risico's van een vergelijkbaar medicijn (tocilizumab)
Bij mensen die een vergelijkbaar medicijn gebruikten, werden de volgende
bijwerkingen gemeld: gastro-intestinale perforaties (scheuren in de maag of
darmen), kanker en een bepaald type van zenuwstelselaandoeningen die symptomen
kunnen omvatten zoals veranderingen in het gezichtsvermogen, zwakte, verdoofd
gevoel of tintelingen. Medicijnen zoals deze verlagen de activiteit van het
immuunsysteem. Het risico op bepaalde soorten kanker kan dus toenemen als het
immuunsysteem ze niet kan tegenhouden.

Andere risico*s
Er kunnen nog andere ongemakken of risico*s voor u verbonden zijn aan dit
onderzoek, die nu nog niet bekend zijn. Uw onderzoeksarts en personeel zullen u
bij elk bezoek vragen naar de bijwerkingen die u kan hebben.
Als u bijwerkingen of problemen hebt, meld ze dan onmiddellijk aan uw
onderzoeksarts.

Ongemakken van de procedures: de infusie en bloedafnames
U kunt ongemak ondervinden als de naald in uw ader geprikt wordt voor de
toediening van de onderzoeksmedicatie of om bloed af te nemen. U kunt last
hebben van een kleine blauwe plek, een verkleuring, zwelling, een litteken op
de aanprikplaats of flauwvallen

De hoeveelheid bloed die in de loop van het gehele onderzoek wordt afgenomen,
is minder dan de hoeveelheid bloed die u als bloeddonor zou geven aan een
bloedbank.

Andere procedures zoals meting van de bloeddruk en een hartfilmpje (ECG)
houden over het algemeen geen risico in voor u.