Een pilot, multicenter, dubbelblind, placebogecontroleerd dosisescalatie-onderzoek naar de veiligheid en werkzaamheid van AGN-214868 bij patiënten met een idiopathische, overactieve blaas en urine-incontinentie

Idiopathische overactieve blaas (IOAB) is een veelvoorkomende aandoening
waarvan de prevalentie toeneemt met de leeftijd. IOAB wordt gedefinieerd als:
urgentie, met of zonder urgentie-incontinentie, meestal gepaard gaand met een
toegenomen frequentie overdag en nycturie. De aandoening kan een ingrijpende
invloed hebben op de kwaliteit van leven van de patiënt en zijn dagelijkse
activiteiten. In Europa zijn bij circa 12,8% van de vrouwen en 10,8% van de
mannen symptomen van IOAB waargenomen. Eerstelijnsbehandelingen voor IOAB
(orale anticholinergica) blijken bij een aanzienlijk deel van de patiënten niet
effectief. Bovendien treden bijwerkingen zoals een droge mond veelvuldig op en
worden deze geneesmiddelen door veel patiënten slecht verdragen. Andere
beperkingen zijn de mogelijke interactie met andere geneesmiddelen, de noodzaak
van blijvende behandeling (problemen m.b.t. therapietrouw), een lage
therapeutische index, het ontbreken van de mogelijkheid van ziektemodificatie
en een geringe werkzaamheid ten opzichte van placebo.

In 2008 sponsorde Allergan een retrospectieve analyse van claims om een beter
inzicht te krijgen in de natuurlijke voorgeschiedenis van Amerikaanse patiënten
die voor IOAB zijn behandeld. Ruwweg 80% van de patiënten beëindigde de orale
behandeling binnen 6 maanden, en van de patiënten die de behandeling
beëindigden deed 81% dat binnen 91 dagen na het instellen van de behandeling.
Slechts 4% probeerde meer dan één orale behandeling voor IOAB. Deze gegevens
bevestigen dat er een substantiële, onbeantwoorde medische behoefte bestaat aan
behandelingen met een betere therapietrouw, minder bijwerkingen en verbeterde
veiligheidsprofielen.

AGN 214868 is een nieuw recombinant fusie-eiwit dat ontwikkeld is als een
injecteerbare, lokaal werkende behandeling voor IOAB en neuropathische pijn.
Het werkingsmechanisme van AGN 214868 verloopt via modulatie van vesiculaire
exocytose, met ten minste een 1000-maal grotere selectiviteit voor sensore
zenuwen dan voor motorische axonen. De werking van AGN-214868 berust op de
rechtstreekse reductie of downregulering van de sensitisering van het perifere
zenuwuiteinde, en heeft daardoor een indirecte reductie van de centrale
sensitisering tot gevolg. Aangenomen wordt dat IOAB deels wordt veroorzaakt
door een gesensitiseerde respons van de sensore afferent binnen in de blaas.
Als IOAB inderdaad gegenereerd en in stand gehouden wordt door een sensoor
gestuurde etiologie, zou behandeling met AGN-214868 moeten leiden tot een
reductie van IOAB-symptomen. Bovendien zou deze afferente selectiviteit geen
klinische achteruitgang van de functie van de detrusorspier in de blaas
(gevolgd door een toegenomen PVR (Post Void Residu) van het urinevolume) tot
gevolg mogen hebben. De doelstelling van dit onderzoek is het evalueren van de
veiligheid en werkzaamheid van AGN-214868 bij patiënten met IOAB.

De doelstellingen van dit onderzoek zijn het evalueren van de veiligheid en
werkzaamheid van AGN-214868 in vergelijking met placebo in de behandeling van
patiënten met IOAB en urine-incontinentie.
De klinische hypotheses voor dit onderzoek luiden:
• AGN-214868 heeft een aanvaardbaar veiligheidsprofiel bij patiënten met IOAB
• AGN-214868 is werkzamer dan placebo in het reduceren van de symptomen van
IOAB

Dit onderzoek is een multicenter, dubbelblind, gerandomiseerd, 24 weken durend,
onderzoek met dosisescalatie voor het evalueren van de werkzaamheid en
verdraagbaarheid van AGN-214868 bij patiënten met IOAB. De totale duur van
onderzoeksdeelname bedraagt voor elke patiënt 24 weken vanaf de dag waarop
randomisatie plaatsvindt/Dag 1. De patiënten moeten de volgende 9
ziekenhuisbezoeken afleggen: selectie, randomisatie/Dag 1, Dag 2, Week 1, Week
2, Week 6, Week 12, Week 18 en Week 24.

De behandeling vindt plaats via cystoscopie in de vorm van 20 injecties van elk 0,5 ml (totaal volume 10 ml); 17 injecties worden in de detrusor en 3 injecties worden in het trigonum toegediend.

De risico*s die dit onderzoek met zich meebrengt, zijn zorgvuldig onderzocht op
basis van proefdieronderzoek waarbij injecties in de blaas werden gegeven en
humaan onderzoek waarbij injecties in de huid werden gegeven in veel hogere
doses dan de doses die in dit onderzoek zijn gebruikt. Over het algemeen worden
de risico*s als aanvaardbaar beschouwd, hoewel sommige risico*s niet te
voorzien zijn aangezien dit geneesmiddel bij de mens nog in een vroege
onderzoeksfase verkeert. Dat betekent dat er een kans bestaat op het optreden
van geringe bijwerkingen en een kleine kans op het optreden van ernstige
bijwerkingen.

Tijdens proefdieronderzoek naar AGN-214868 hebben zich geen grote
veiligheidsproblemen voorgedaan na toediening van enkelvoudige of meervoudige
doses. Dit betrof ook proefdieronderzoek waarbij het geneesmiddel rechtstreeks
in de bloedbaan (intraveneuze toediening) werd geïnjecteerd.

AGN-214868 is nog niet op recept verkrijgbaar voor gebruik door mensen. De
klinische veiligheid van de AGN-214868 werd geëvalueerd in twee fase-1
klinische studies: 214868-001 en 214868-501. Een totaal van 321 patiënten werd
ingesloten, waarvan er 263 AGN 214868 over een breed doseringsgebied van 10 tot
88.000 ng ontvingen, en 58 placebo kregen. In de huidige studie (Studie
214868-004), werden 69 patiënten behandeld, waarvan 49 patiënten een totale
dosis AGN-214868 van ofwel 500, 1000 of 2000ng ontvingen, en 20 patiënten
placebo kregen. Studie 214868-002 (PHN) heeft 294 patiënten ingesloten met
een totale dosis AGN-214868 van 3250 of 16250ng, of placebo in een 2:2:3
verhouding. Studie 214868-003 (een lopende biocomparability-studie tussen twee
verschillende formuleringen van AGN-214868) heeft 77 gezonde proefpersonen op
totale dosis van AGN-214868 van ofwel 2200, 4400, 11000, of 22000ng gedoseerd.

De bijwerkingen en ongemakken die vrijwilligers hebben ervaren na een
huidinjectie met AGN-214868 zijn lichte roodheid en zwelling rond de plaats van
injectie, symptomen van infectie van de bovenste luchtwegen, hoofdpijn en
lichte/tijdelijke verhoging van de leverfunctiewaarden in bloedtests. In deze
onderzoeken werd bij gezonde vrijwilligers een verhoging van
leverfunctiewaarden in bloedtests waargenomen bij 8 van de 263 proefpersonen
(3%), wat aangeeft dat er schade aan de lever kan zijn opgetreden. Het is niet
duidelijk of deze bevinding verband houdt met de injectie van AGN-214868.
Gezien het tijdstip van de verhogingen en de medische voorgeschiedenis van de
vrijwilligers werd geen van de verhogingen door de onderzoekers evenwel in
verband gebracht met AGN-214868. Tijdens de gehele duur van de deelname aan het
onderzoek worden de leverfuncties van de deelnemers middels tests
gecontroleerd. Alle ervaren bijwerkingen waren mild of matig van aard, de
meeste verdwenen snel en werden niet geacht in verband te staan met het
onderzoeksgeneesmiddel.

De verhogingen in LFT's waren mild (behalve de degenen waarvan werd beschouwd
dat ze gerelateerd waren aan inspanning), en hadden geen consistent
tijdspatroon in relatie tot de dosering, waren niet dosisafhankelijk, en waren
niet geassocieerd met enige andere bijwerkingen. Daarnaast hebben
onafhankelijke reviews van deze lopende studie in OAB (214868-004) en ook de
lopende fase-2 studie bij patiënten met postherpetische neuralgie (214868-002),
geen eventuele problemen met LFT verhogingen aangetoond. Toch zullen
leverfunctietesten gecontroleerd worden tijdens de deelname van de patiënt aan
de studie.

Als gevolg van toediening van het onderzoeksgeneesmiddel kunnen er bijwerkingen
of ongemakken optreden die op dit moment nog niet bekend zijn. Zoals bij alle
geneesmiddelen bestaat er een kleine kans op ernstige, mogelijk
levensbedreigende, acuut allergische reacties of ontstekingsreacties. Het
onderzoeksgeneesmiddel beïnvloedt naar verwachting niet rechtstreeks systemen
in het lichaam die een dergelijke respons kunnen veroorzaken. Levensbedreigende
allergische reacties zijn niet waargenomen met AGN-214868 in geen van de vorige
of lopende studies.

De patiënt kan last krijgen van de bijwerkingen en ongemakken die voor
huidinjecties vermeld zijn. Aangezien de patiënt de injectie in de blaas
ontvangt, is het mogelijk dat de patiënt niet dezelfde gewaarwordingen heeft
als bij huidinjecties. Er worden geen specifieke bijwerkingen en ongemakken
verwacht bij injecties met AGN-214868. Wel worden bepaalde bijwerkingen en
ongemakken verwacht die niet gerelateerd zijn aan het geneesmiddel, maar die
het gevolg zijn van de behandeling met injecties in de blaas. Deze kunnen zijn:
- licht ongemak door het inbrengen van de cystoscoop in de blaas; er kan een
verdovende gel worden gebruikt om het ongemak te verlichten;
- licht gevoel van druk in de blaas tijdens de injecties;
- tijdelijk bloeden (bijvoorbeeld: bloeding op de plaats van injectie,
zichtbaar als bloed in de urine);
- tijdelijke pijn na de behandeling (bijvoorbeeld: pijn in urinebuis, buik of
bekken, of pijn bij het plassen) of duizeligheid tijdens of direct na de
behandeling;
- urineweginfecties (UWI's);
- verwonding van de urineweg door de cystoscopie;
- onopzettelijke blaaswandperforatie waardoor het onderzoeksgeneesmiddel in de
buik of in het rond de blaas gelegen weefsel terechtkomt;
- reacties op de plaatselijke verdoving zoals duizeligheid, zenuwachtigheid,
krampen, lage bloeddruk, trage hartslag of stilstand van hart en ademhaling.

Aangezien de patiënt ten minste 7 dagen vóór aanvang van zijn
onderzoeksdeelname stopt met zijn huidige IOAB-medicatie en het gebruik daarvan
gedurende zijn onderzoeksdeelname niet voortzet, is het mogelijk dat bepaalde
symptomen die met die medicatie onder controle gebracht waren, weer terugkomen,
mogelijk zelfs in verergerde vorm.

De patiënten moeten beseffen dat er zich mogelijk antistoffen tegen AGN-214868
kunnen ontwikkelen. Antistoffen zijn eiwitten die het lichaam aanmaakt als
reactie op onbekende moleculen (zoals AGN-214868) die het lichaam
binnendringen. Deze antistoffen worden door het immuunsysteem aangemaakt om het
lichaam te verdedigen voor het geval de onbekende moleculen opnieuw in het
lichaam terechtkomen. Daardoor kan AGN-214868 of een verwant product als BOTOX®
minder effectief blijken als de patiënt ze in de toekomst voorgeschreven krijgt.

Om de veiligheid en werkzaamheid van een extra dosis van intravesiculaire
behandeling met AGN 214868 te onderzoeken, werd dit protocol is gewijzigd door
toevoeging van1 extra cohort (Cohort 7). Dit cohort zal een totale blaas dosis
van 60000ng toevoegen. Fase 1 studies met intradermale injecties hebben tevens
een totale dosis tot 88000ng onderzocht, zonder dosislimiterende toxiciteit.

Daarnaast is er sprake van een aanvaardbaar veiligheidsprofiel in de huidige
studie, zoals bepaald door voortdurende onafhankelijke Data Review Committee
(DRC) beoordeling van de ongeblindeerde veiligheid, werkzaamheid,
farmacokinetische en antilichaam-gegevens. Het DRC heeft cumulatieve gegevens
van alle patiënten behandeld in cohorten 1 tot 5 beoordeeld en een deel van de
patiënten behandeld in Cohort 6; met patiënten die de tot maximale geplande
studiedosis van 18000ng ontvangen. Het DRC heeft aanbevolen dat het
aanvaardbaar is om het protocol te wijzigen om doses hoger dan 18000ng te
beoordelen in deze proof of concept studie, met het oog op het bepalen van een
veilige en werkzame dosisbereik voor de verdere klinische ontwikkeling. Verder
DRC review (met cumulatieve gegevens van alle patiënten uit Cohort 6 en eerder)
zal plaatsvinden voorafgaand aan de escalatie tot de 60000ng dosis.

De naaldprik bij bloedafname kan pijnlijk zijn en er bestaat een kleine kans op
bloedingen of ontstekingen bij de ader. Dit gaat gewoonlijk zonder verdere
problemen vanzelf over. Sommige patiënten neigen tot flauwvallen bij
bloedafname.

Een lichte huidirritatie is mogelijk na het verwijderen van de
ECG-plakelektroden.

Bovendien kan het ongeboren kind risico lopen als vrouwelijke deelnemers
zwanger zijn of zwanger worden. Daarom mogen vrouwen die zwanger zijn of
zwanger kunnen worden beslist niet deelnemen aan het onderzoek.

De patiënt kan last krijgen van bijwerkingen of ongemakken die niet in dit
formulier zijn vermeld. Sommige bijwerkingen zijn mogelijk nog niet bekend. Ook
zouden er nieuwe bijwerkingen kunnen optreden; patiënten worden daarom dringend
verzocht de onderzoeksarts of de onderzoeksmedewerkers onmiddellijk te
informeren indien er iets met hen aan de hand is.