Effect van behandeling met Simvastatine voorafgaand aan een buikoperatie op de stolling en factoren van het fibrinolytische systeem tijdens de operatie

De vorming van postoperatieve adhesies of verklevingen is een groot klinisch
probleem binnen vrijwel ieder snijdend specialisme en is de meest voorkomende,
maar onderschatte, complicatie van buikchirurgie. Peritoneale adhesies zijn
strengen van bindweefsel tussen organen in de buikholte. Adhesies zijn een
belangrijke oorzaak van ziekte en treden op bij 50 tot 90% van de patiënten die
een buikoperatie ondergaan. Darmobstructie, chronisch buikpijn en infertiliteit
bij de vrouw zijn veel voorkomende complicaties van adhesies waarvoor vaak een
operatieve behandeling noodzakelijk is. Naast deze klinische complicaties
vormen adhesies ook een groot economisch probleem. Het is algemeen geaccepteerd
dat een disbalans tussen fibrine vorming (stolling) en fibrine afbraak
(fibrinolyse) een sleutelrol speelt bij het ontstaan van adhesies. Na een
peritoneaal trauma, is de door chirurgie veroorzaakte toename van de fibrine
vorming de belangrijkste oorzaak van fibrine depositie en vervolgens, een
tekortschieten van de peritoneale fibrinolytische capaciteit de oorzaak van de
vorming van adhesies.

Naast het cholesterol verlagende effect van statines hebben ze ook niet lipiden
gebonden effecten (*pleiotrope effecten*). Deze pleiotrope effecten betreffen
onder andere anti-atherosclerotische, anti-thrombotische en anti-inflammatoire
eigenschappen, maar ook anti-proliferatieve, anti-angiogenese en
anti-metastatische eigenschappen. Naast hun effecten in plasma, waar ze de
aanmaak van PAI-1 (Plasminogeen Activator Inhibitor-1) verlagen en de productie
van tPA (tissue Plasminogeen Activator) verhogen, zijn statines ook in
gecultiveerde mesotheelcellen een effectieve stimulator van de peritoneale
fibrinolytische activiteit en zijn ze effectief in de preventie van
postoperatieve adhesies in proefdierstudies. De hypothese is nu dat het
preoperatieve gebruik van statines het evenwicht tussen fibrine vorming
(stolling) en fibrine afbraak (fibrinolyse) kan verschuiven naar een staat van
verhoogde fibrinolytische activiteit hetgeen mogelijk helpt bij de preventie
van postoperatieve adhesies.

Het doel van deze klinische pilot studie is het genereren van bewijs dat de
orale toediening van 80mg Simvastatine per dag, drie weken voor een
buikoperatie en één week erna, een significant effect heeft op de
fibrinolytische activiteit tijdens en na de operatie. Deze klinische pilot
studie heeft twee eindpunten. Ten eerste, het leveren van bewijs dat het
preoperatieve gebruik van Simvastatine resulteert in een significante stijging
van de fibrinolytische activiteit in peritoneumvloeistof en plasma tijdens de
operatie. Ten tweede, het leveren van bewijs dat in de postoperatieve periode
het gebruik van Simvastatine resulteert in een significante toename in
fibrinolytische activiteit, gemeten als de concentratie FM (fibrine monomeren)
in verhouding tot FbDP (fibrine degradatie producten).

Dit onderzoek is een gerandomiseerde klinische pilot studie die wordt
uitgevoerd in samenwerking met de afdeling Vaatziekten van het Leids
Universitair Medisch Centrum en de afdeling Vaat en Bindweefsel Onderzoek van
TNO Preventie en Gezondheid in Leiden. Patiënten die geïncludeerd kunnen worden
staan gepland voor het ondergaan van een abdominale uterusextirpatie al dan
niet met een unilaterale of bilaterale salpingo-oophorectomy (BSO) voor
benigne pathologie. Twintig patiënten (10 per groep) zullen worden
gerandomiseerd voor een testgroep (Simvastatine) of controlegroep (placebo).
Test patiënten ontvangen 80mg Simvastatine per dag, drie weken voor operatie en
één week erna, controle patiënten ontvangen alleen placebo. Bij alle patiënten
zullen er pre-, per- and post-operatieve metingen plaatsvinden voor de bepaling
van CRP en parameters van de stolling en fibrinolyse.

Test-groep ontvangt 1dd 80 mg simvastatine, controle-groep ontvangt 1dd 80 mg placebo.

bloedafnames : 8 x extra bloedafname naast 2 x routine afname. Belasting vrij
gering, risico's gering.

extra bezoeken aan ziekenhuis : minimaal een - maximaal twee (voor bloedafname
en randomisatie).

risico's van statine gebruik : gering. Zeer ruime ervaring met statines
opgedaan. Meest voorkomende bijwerkingen zijn spierpijn, spierontsteking en
gastro-intestinale klachten.

vragenlijsten : geen. Wel zullen alle patienten gevraagd worden naar eventuele
bijwerkingen van de gebruikte medicatie.

mogelijke voordelen : het mogelijk voorkomen van postoperatieve verklevingen en
daarmee het verminderen of voorkomen van adhesie-gerelateerde complicaties als
heropname na de operatie, pijn, darmobstructie of infertiliteit.