Kunnen HDL Infusions atherosclerose regressie aanzienlijk versnellen?
Een Fase II Multi-Center, Dubbel Geblindeerd, Oplopende Dosering, Placebo Gecontroleerd, Dose-Finding Studie van CER-001 of Placebo in Patiënten met Acuut Coronair Syndroom

Cardiovasculaire ziekten blijven het belangrijkste probleem voor de
gezondheidszorg in ontwikkelde landen, en worden steeds belangrijker in
ontwikkelingslanden. Een aantal chronische therapieën zijn beschikbaar voor
risicobeheersing op lange termijn. Korte termijn therapieën voor patiënten met
een acute aandoening, zoals een episode van acuut coronair syndroom (ACS),
richten zich op reperfusie en verwijdering van trombus. Echter de meeste daarna
volgende aandoeningen worden veroorzaakt door de ruptuur van atherosclerotische
plaques op een andere plaats. Er zijn geen goedgekeurde therapieën die snel het
probleem van instabiele en ontstoken plaque in het gehele cornorair
vasculairsysteem kunnen reduceren. HDL heeft diverse eigenschappen die tot
atherosclerotische plaquestabilisatie kunnen leiden, zoals het snel verwijderen
van grote hoeveelheden cholesterol uit het vaatstelsel, verbetering van de
endotheelfunctie, bescherming tegen oxidatieve beschadiging en vermindering van
ontsteking. Deze studie beoogt het bepalen van de effecten van CER-001, een op
ApoA-1 gebaseerd HDL mimeticum, op de indices van atherosclerotisch
plaqueprogressie en regressie, bepaald door intravasculair ultrasound (IVUS)
metingen in patiënten met ACS.

Het bepalen van de gevolgen van het zes keer intraveneus toedienen van 3, 6 of
12 mg/kg van CER-001 of placebo, toegediend met intervallen van een week, op
het atherosclerotisch plaquevolume, gemeten met coronair IVUS.

Patiënten met symptomen van ACS komen in aanmerking om te worden gescreend voor
deze studie. Bij de baseline hartcatheterisatie moeten de patiënten een
adequate IVUS evaluatie van één doelarterie krijgen, welke niet beïnvloed is
door een eerdere of actuele PCI. Bovendien moet het proximale vier centimeter
deel van de doelarterie een stenosediameter hebben tussen 0 en 50% , gemeten
middels visuele inschatting op angiografie, moet de referentiediameter * 2.5 mm
zijn en vrij van angiografische vullingsdefecten die een trombus suggereren.
Zodra de baseline IVUS is geëvalueerd door het IVUS Core Laboratory op algehele
kwaliteit, op de aanwezigheid van een bruikbare doelarterie en op afwezigheid
van technische factoren die een betrouwbare uitlezing van de IVUS beelden
beletten, wordt de patiënt gerandomiseerd om een intraveneus infuus te
ontvangen, gedurende één uur, van placebo of één van de drie doses CER-001 (3,
6, 12 mg/kg). Gerandomiseerde patiënten komen terug in wekelijkse intervallen
(m.a.w. iedere 7 tot 11 dagen) voor 5 aanvullende infusen. Het
laboratoriumonderzoek aan het einde van de behandeling zal gebeuren één week (5
tot 9 dagen) na het laatste infuus. Een vervolgbezoek is gepland ongeveer 6
maanden (+/- 2 weken) na het laatste infuus om monsters te verzamelen voor
Anti-ApoA1 antilichaambepaling en lipiden onderzoek en om te controleren op de
MACE eindpunten. De totale studieduur, vanaf randomisatie tot de follow-up IVUS
voor een patiënt die de studie heeft afgerond, zal daarom variëren van 7 tot 8
maanden.

Primaire studie uitkomstmaten/eindpunten van de studie Het primaire eindpunt voor deze studie is de absolute verandering in Total Plaque Volume (TPV) in segment van 30 millimeter van de doelarterie bepaald met behulp van driedimensionale (3D) IVUS.

Patiënten die worden opgenomen in de studie ondergaan een tweede
hartcatheterisatie met coronair angiografie ongeveer 8-10 weken na de eerste
hartcatheterisatie en zullen daarom bloot staan aan de risico*s ten gevolge van
de tweede catheterisatieprocedure. Hartcatheterisatie is een veelvoorkomende
medische procedure die zelden ernstige problemen veroorzaakt. Echter,
complicaties kunnen zijn :
* Bloedingen, infectie en pijn op de catheterinsteekplaats.
* Beschadiging van de bloedvaten. De catheter kan zelden door schuren of duwen
tijdens het inbrengen een dissectie in een bloedvat veroorzaken.
* Een allergische reactie tegen contract vloeistof.
Andere, minder vaak optredende complicaties van de procedure zijn :
* Aritmieën (onregelmatige hartslag). Deze verdwijnen vaak spontaan, maar
behandeling kan noodzakelijk zijn indien het aanhoudt.
* Beschadiging van de nieren als gevolg van het gebruik van contrast vloeistof .
* Bloedstolsels die een beroerte, hartaanval of andere ernstige problemen
kunnen veroorzaken.
* Lage bloedruk.
* Opeenhoping van bloed of vloeistof in het hartzakje. Deze vloeistof kan het
goed functioneren van het hart belemmeren.
Patiënten zullen 6 infusen van CER-001 (3, 6 of 12 mg/kg) of placebo ontvangen
gedurende de studie. In studies met eenmalige toediening van CER-001 tot 45
mg/kg werden zelden milde en zelflimiterende bijwerkingen waargenomen. Geen
bijwerkingen op lever, nier of rode bloedcellen werden waargenomen in mensen.
Echter, in toxicologische studies werden deze effecten wel gezien in dieren die
hogere doses kregen (50 mg/kg en hoger gedoseerd elke 2e dag gedurende 4
weken). Levertoxiciteit is waargenomen tijdens gebruik van andere HDL-mimetica
in mensen. Geringe bijwerkingen zoals hoofdpijn, misselijkheid, braken,
buikpijn of reactie op de injectieplaats kunnen redelijkerwijs verwacht worden.
Patiënten in deze studie zullen behandeld kunnen worden met alle noodzakelijke
medicatie voor nieuwe of bestaande ziekten, inclusief hun voor deze studie
kwalificerende episode van ACS, en om hun gezondheid en welzijn te houden.
Patiënten die met placebo worden behandeld (25% kans) zullen geen additioneel
voordeel hebben, echter degenen die behandeld worden met het actieve medicijn
(75% kans) zullen naar verwachting therapeutisch voordeel hebben van het
verwijderen van cholesterol uit de perifere weefsels inclusief het vaatstelsel.
Het verwachte effect van de behandeling varieert van afname in totale
plaquevolume van 4 mm3 (3 mg/kg) tot 7 mm3 (12 mg/kg) bovenop dat wordt
waargenomen in met placebo behandelde patiënten die post-ACS
standaardbehandeling ontvangen.