Bepalen of een onderhoudsbehandeling met Lenalidomide de progressie vrije overleving kan verlengen bij patienten met ver voortgeschreden stadia mycosis fungoides en Sezary syndroom die eerder niet zijn behandeld met intraveneuze chemotherapie…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Non-Hodgkin T-cel lymfomen
- Huidneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Uitgebreidheid van de ziekte wordt elke 8 weken geevalueerd volgends de
EORTC-ISCL criteria.
Het primaire (effectiviteit) eindpunt is de progressie vrije overleving.
Secundaire uitkomstmaten
Toxiciteit word geevalueerd als secondair eindpunt. Deze studie zal de
International Common Terminology Criteria (CTCAE), version 4.0, gebruiken om de
toxiciteit en bijwerkingen vast te leggen.
Achtergrond van het onderzoek
Primair cutane T-cel lymfomen (CTCL) zijn een heterogene en zeldzame groep
lymfomen met een totale incidentie van 1-2/100.000 per jaar. Ongeveer 50% van
de patienten met een CTCL wordt geclassificeerd als mycosis fungoides het meest
voorkomende type CTCL. De meeste patienten met mycosis fungoides kennen een
langzaam progressief beloop maar ver voortgeschreden stadia van de ziekte
hebben een slechte prognose. Ook erythroderma mycosis fungoides patienten met
variabele bloed-involvement en patienten met een Sezary syndroom hebben een
meer aggressief beloop.
Afhankelijk van de uitgebreidheid en stadum van de ziekte, de leeftijd en
fysieke conditie van de patient, en bijkomende ziekten kan behandeling bestaan
uit topicale dan wel systemische therapie. Mogelijke topicale behandelingen
zijn onder andere glucosteroiden, retinoiden, Carmustine of HN2, systemische
behandeling kan bestaan uit interferon alpha, orale re(x/t)inoiden, en lage
doseringen methotrexaat of andere chemotherapeutica, hetzij als monotherapie
dan wel als polychemotherapie. Deze behandelingen kunnen gecombineerd worden
met lichttherapy, radiotherapie of fotoferese bij erythroderme patietnen.
Als gevolg van de zeldzaamheid van mycosis fungoides en Sezary syndroom, zijn
slechts enkele gerandomizeerde trials uitgevoerd. De behandeling van ver
voortgeschreden stadia van deze ziekte is daarom grotendeels empirisch, of
gebaseerd op kleine niet-gerandomizeerde, niet gecontroleerde studies. In
patienten met ver voortgeschreden stadia van de ziekte induceert behandeling
vaak slechts een partieele response of een slechts kort durende complete
response waarbij al na enkele maanden nieuwe tumoren ontstaan. De prognose van
deze patienten wordt hierbij steeds slechter. Recent ontwikkelde behandelingen
zijn onder andere histon deacetylase inhibitors, proteosome inhibitors,
monoclonale antilichamen en lenalidomide.
Lenalidomide is gerelateerd aan thalidomide, en net als thalidomide heeft het
immunomodulatoire en anti-angiogene eigenschappen die een antitumor en
antimetastatisch effect kunnen sorteren. Lenalidomide is een sterkere regulator
van de cellulaire immuniteit en cytokine responsen, terwijl het een beter
clinisch risk-benefit profiel heeft dan thalidomide. In vroege fase II trials,
leek Lenalidomide meer anti-tumor activiteit te hebben dan thalidomide. Het
effect van Lenalidomide is bestudeerd in een aantal klinische trials,
voornamelijk voor de indicatie multiple myeloma (MM), maar ook voor
myelodysplastische syndroom (MDS), lymfomen, ziekte van Crohn en solide
tumoren. Alleen al voor multiple myeloom zijn meer dan 5,000 patienten met
Lenalidomide behandeld.
Lenalidomide is geselecteerd voor deze studie omdat het activiteit liet zin in
andere hematologische maligniteiten (multiple myeloma en 5q- myelodysplatic
syndroom), het redelijk wordt getolereerd, en in een open fase 2 trial met 25
CTCL patienten activiteit liet zien waarbij in 28% een partiele response werd
bereikt. In die studie werd lenalidomide oraal poliklinisch voorgeschreven. De
eerste 15 patienten kregen 25 mg dagelijks gedurende 21 dagen met 7 dagen rust
in een 28-daagse cyclus, hetzelfde schema dat in de huidige studie wordt
voorgesteld. De resterende 10 patienten in dat protocol begonnen met een dosis
van 10 mg waarbij de dosis met stappen van 5 mg werd verhoogd tot de maximum
getolereerde dosis met een maximum van 25 mg. De mediane leeftijd van de
patienten was 60 jaar (range, 47-83) en de patienten kregen een mediaan van 6
eerdere behandelingen (range, 2-9). Achttien van de 25 patienten had een ver
gevorderd stadium van de ziekte. Alle responsen werden gezien in de groep die
begonnen was met 25 mg dd. Zeven patienten in deze studie bereikten een
partiele response gedefinieerd als een Composite Assessment of Index Lesion
Disease Severity ratio kleiner of gelijk aan 0.5, zonder nieuwe klinisch
afwijkende lymfeklieren, geen progressie van bestaande klinisch afwijkende
lymfeklieren, en geen nieuwe huidtumoren. Bij de patienten waar een respons
optrad was dit het geval na een mediaan van 9 cycli behandeling, met een
mediane tijd tot de beste response van 6 maanden. Zeven patienten moesten de
studie stoppen in verband mt bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen
waren anemie, vermoeidheid / malaise, branden van de huid, pruritis, diarrhea,
en oedeem aan de onderbenen.
Deze prospectieve, multi-center studie zal het voordeel bepalen van
onderhoudsbehandeling met lenalidomide bij deze moeilijk te behandelen groep
patienten. Het belang van deze studie is dat de effectiviteit van een
onderhoudsbehandeling geobjectiveerd zal worden. Mocht deze
onderhoudsbehandeling inderdaad effectief zijn dan zal dit een aanwinst zijn
bij de behandeling van deze moeilijk te behandelen groep patienten.
Doel van het onderzoek
Bepalen of een onderhoudsbehandeling met Lenalidomide de progressie vrije
overleving kan verlengen bij patienten met ver voortgeschreden stadia mycosis
fungoides en Sezary syndroom die eerder niet zijn behandeld met intraveneuze
chemotherapie behalve de chemotherapie behorende bij de debulking stage.
Patienten worden gerandomizeerd en krijgen wel of niet de
onderhouddsbehandeling met Lenalidomide en tussen deze twee armen van de studie
wordt de progressie vrije overleving vergeleken.
Onderzoeksopzet
Het onderzoek is als volgt opgebouwd:
1. Debulking
Alle patienten moeten een van de twee toegestane debulking behandelingen
krijgen:
* Gemcitabine op dag 1, 8, en 15 van een 28-daagse cyclus met een dosis van
1000 tot 1200 mg/m2 intraveneus gedurende 30 minuten bij een totaal van vier
cycli.
(of)
* Liposomaal Doxorubicine gegeven op dag 1 en 15 van een 28-daagse cyclus met
een dosis van 20 mg/m2 intraveneus gedurende een uur met een totaal van vier
cycli.
* Locale laag-gedoseerde radio therapie mag gebruikt worden als onderdeel van
het debulking behandeling om laesies te behandelen die niet reageren na drie
cycli van debulking chemotherapie.
2. Onderhoudsbehandeling met Lenalidomide
De studie richt zich op de mogelijkheid om met onderhoudsbehandeling
lenalidomide de response verkregen met de debulking behandeling te verlengen.
Arm 1: Observatie
Arm 2: Lenalidomide, 25mg po d1-21, q 28 dagen.
Behandeling met Lenalidomide wordt voortgezet tot progressie van de ziekte,
toxiciteit van de behandeling, weigering van de patient om de studie voort te
zetten of overlijden van de patient, of maximale behandelduur is bereikt.
Maximale behandel duur is 560 dagen.
Onderzoeksproduct en/of interventie
De onderzoekspopulatie gebruikt Lenalidomide. In het kader van de behandeling wordt routinematig bloed afgenomen om te controleren voor toxiciteit.
Inschatting van belasting en risico
Belasting van de patienten bestaat uit de poikliniekbezoeken,
zwangerschapstests en bloedafnames.
Polikliniekbezoeken
De polikliniekbezoeken bestaan uit een bezoek voor starten van de behandeling
(met complete work-up: lichamelijk onderzoek, anamnese, bepalen van WHO
perfprmance status, zwangerschapstest, bloedgetallen, bloed chemie,
schildklierfunctie, 12 lead ECG, bepalen van uitgebreidheid van de ziekte),
daarna elke 4 weken (bepalen om bijwerkingen), elke 8 weken (lichamelijk
onderzoek, anamnese, bepalen van WHO perfprmance status, zwangerschapstest,
bloedgetallen, bloed chemie, bepalen van uitgebreidheid van de ziekte)en na
afloop van de behandeling (complete work-up met: lichamelijk onderzoek,
anamnese, bepalen van WHO perfprmance status, zwangerschapstest, bloedgetallen,
bloed chemie).
Zwangerschapstests
Voor elke cyclus en ook een keer na stoppen van de behandeling wordt een
zwangerschapstest gedaan (geldt alleen voor lenalidomide arm)
Bloedafnames
Routine matig wordt bloed afgenomen op de volgende dagen:
Cyclus 1: dag 1,2,4,8,15, 22.
Cyclus 2: dag 1,8,15,22.
Cyclus 3: dag 1,15.
Cyclus 4 en alle daaropvolgende cycli: dag 1.
Risico's waraan de patienten worden blootgesteld zijn de mogelijke bijwerkingen
van Lenalidomide:
Bijwerkingen van elke ernst die bij 10% of meer van de patienten voorkomen:
* Fatigue;
* Anemie;
* Neutropenie;
* Thrombocytopenie;
* Constipatie of infrequente of moeizame ontlasting;
* Diarrhee of dunne/frequente ontlasting;
* Misselijkheid;
* Verlies van eetlust;
* Rugpijn;
* Gewrichtspijn;
* Spierkrampen;
* Zwelling van de armen en benen;
* Problemen om in slaap te vallen en door te slapen;
* Koorts;
* Hoesten;
* Kortademig of moeite om op adem te komen;
* Bovenste luchtweginfectie;
* Huiduitslag;
* Jeuk en droge huid;
* Krachtsverlies;
* Duizelig;
* Hoofdpijn.
Ernstige bijwerkinge die bij ongeveer 1% of meer van de patienten optreden en
die niet hierboven al genoemd zijn:
* Longembolie;
* Diepe veneuze trombose;
* Atriumfibrillatie;
* Progressie van de ziekte die onderzocht wordt;
* Pneumonie;
* Sepsis;
* Dehydratie;
* Nierfalen.
Zelden zijn de volgende bijwerkingen gerapporteerd:
* Angioedeem- een allergische huid reactie gekarakteriseerd door zwellingen van
de huid en/of neusslijmvies, in de mond of van het maagdarmstelsel.
* Stevens-Johnson syndrome en toxische epidermale necrolyse- een ernstige
huidreactie die begint als een uitslag op een plek en zich uitbreidt waarbij de
oppervlakkige loslating van de huid ontstaat (hierbij kan de gehele huid
loslaten).
* Tumor lysis syndroom- metabole complicatie die kan ontstaan tijdens
behandeling van een maligniteit. Deze complicatie wordt veroorzaakt door
afbraakproducten van kankercellen die te gronde gaan en gaat gepaard met
hyperkaliemie (hoog kalium), hyperfosfaatemie (hoog fosfor), hyperuricemie en
hyperuricosemie (hoog urinezuur in bloed en urine) , hypocalcemie (laag
calcium), en als gevolg hiervan acute nierbeschadiging door urinezuur en acute
nierinsufficientie (nier schade).
* Rhabdomyolysis, een ernstige complicatie waarbij destructie van spierweefsel
kan leiden tot een acute nierinsufficientie. Symptomen hierbij zijn onder
andere donkere, rode, of cola kleurige urine en spierpijn, stijfheid, myalgia
en spierzakte.
Mogelijk is er een licht verhoogd risico op het ontstaan van tweede
maligniteiten.
Publiek
E Mouonierlaan 83/11
Brussel 1200
BE
Wetenschappelijk
E Mouonierlaan 83/11
Brussel 1200
BE
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Bij registratie
* Ver voortgeschreden stadium mycosis fungoides (stage IIB-IV), of Sézary Syndrome.
* Eerdere debulking behandeling met ofwel gemcitabine of liposomaal doxorubicin, resulterend in een complete of partieele respons zoals gedefinieerd in de "Evaluation criteria" van dit protocol. Bij registratie, geven patienten goedkeuring voor het verzamelen van deze pre/post debulking informatie.
* Voor patienten met Sezary syndrome, moet het aantal Sezary cellen met tenminste 50 procent afnemen na debulking.;Alle patienten moeten een van de twee toegestane debulking behandelingen krijgen:
* Gemcitabine op dag 1, 8, en 15 van een 28-daagse cyclus met een dosis van 1000 tot 1200 mg/m2 intraveneus gedurende 30 minuten bij een totaal van vier cycli.
(of)
* Liposomaal Doxorubicine gegeven op dag 1 en 15 van een 28-daagse cyclus met een dosis van 20 mg/m2 intraveneus gedurende een uur met een totaal van vier cycli.
* Locale laag-gedoseerde radio therapie mag gebruikt worden als onderdeel van het debulking behandeling om laesies te behandelen die niet reageren na drie cycli van debulking chemotherapie.
* Andere medicatie mag niet deel uitmaken van de debulking behandeling. Gebruik van lage dosis corticosteroiden is als premedicatie toegestaan op basis van de inschatting van de behandelend onderzoeker.
*Uitgebreidheid van de ziekte niet geschikt voor op de huid gerichte behandeling volgens de standaard van het locale instituut.
*Patienten mogen niet eerder behandeld zijn met intraveneuze chemotherapie (behalve voor de toegestane debulking therapie, direct voor dit protocol gebruikt zoals hierboven beschreven).
* Voor dit protocol worden naast antineoplastische cytotoxische medicatie ook de volgende medicamenten beschouwd als intraveneuze chemotherapie:
* Denileukin diftitox
*Antilichamen of antilichaam conjugaten
* Leeftijd > 18 jaar.
* WHO performance status 0-2.
* Levensverwachting langer dan 12 maanden
* Adequate orgaan functie:
* Cardiovasculaire status <= New York Heart Association (NYHA) categorie II.
* Hepatisch: Totaal Bilirubine <= 1.5 x UNL, alkaline phosphatase (ALP) <= 3 x UNL, alanine
aminotransferase (ALT, SGPT) <= 3 x UNL, aspartate aminotransferase (AST, SGOT) <= 3 x UNL
* Renaal: Electrolyten inclusief natrium, kalium, chloor, ureum (allen creatinine < UNL, creatinine klaring >= 60 ml/min (gemeten of berekend volgens methode Cockcroft en Gault), urinezuur, fosfaat, calcium (allen * Hematologie: Hemoglobine >= 10 g/dl, absoluut aantal neutrofielen >= 1.5 x 109/L, bloedplaatjes >= 60 x 109 /L.
* Thyroid test: vrij T4 en TSH antistollings behandeling (e.g. Vitamine K) om de International normalized ratio (INR) tussen de 2-3 te houden;* Afwezigheid van elke psychologische, familiaire, sociologische of geografische conditie die potentieel compliance met het studie protocol en follow-up schema hinderen; deze voorwaarden moeten met de patient worden besproken voor registratie in de trial.;* Vrouwen die zwanger kunne worden (gedefinieerd als elke vrouw tenzij ze aan ten minste een van de volgende voldoet: leeftijd >=50 years en fysiologische amenorrheu gedurende >= 1 jaar {amenorrheu na oncologische therapie sluit mogelijkheid van een zwangerschap niet uit), premature ovarium falen bevestigd door een gynacoloog, eerdere bilaterale salpingo-oophorectomy of hysterectomy, XY genotype, Turner syndrome of uterine agenesis.) en moeten;
* Begrijpen dat de studie medicatie een een verwacht teratogeen risico heeft
* Toestemmen om, en de mogelijkheid hebben om, effectieve anticonceptie te gebruiken, zonder onderbreking vanaf 4 weken voorafgaande aan de studie, tijdens de studie (inclusief onderbrekingen van de studie medicatie) en 4 weken na stoppen van de studie, ook als er sprake is van amennorheu. Dit voorafgaande is alleen n iet van toepassing als de patiente een absolute en continue abstinentie betracht die maandelijks wordt bevestigd. Merk op: Combinatie anticontceptie pillen worden niet aangeraden. Als de patiente gecombineerde orale anticonceptie gebruikt, moet ze deze omzetten naar een van onderstaande methoden. Het toegenomen risico op tromboembolische events duurt tot 4 a 6 weken na stoppen van de gecombineerde orale anticonceptie. De volgende methoden worden als effectieve methoden van anticonceptie beschouwd:
1. Implantaten of levonorgestrel-releasing intrauterine devices (IUD). Merk op: voor beide moet profylactische antibiotica worden overwogen op moment van insertie met name bij patienten met neutropenie in verband met risico op infectie.
2. Medroxyprogesterone acetaat depot
3. Tuba sterilizatie
4. Alleen sexueel contact met een manlijke partner met een vasectomie; vasectomy moet worden bevestigd door twee negatieve semen analyses
5. Ovulatie remmende alleen progesteron bevattende pillen (i.e., desogestrel)
* Instemmen met medisch gesuperviseerde zwangerschapstest met een minimale sensitiviteit van 25 mIU/ml niet meer dan 3 dagen voor begin van de studie medicatie waarbij de patient ten minste 4 weken effectieve contraceptie gebruikt. Deze voorwaarde is ook van toepassing op vrouwen die zwanger kunnen worden en complete en continue abstinentie betrachten.
* Er mee instemmen om elke 4 weken een medisch gesuperviseerde zwangerschapstest te ondergaan waaronder een test 4 weken na beeindigen van de lenalidomide behandeling, behalve bij patienten met een bevestigde tubale sterilizatie.
Deze testen moeten niet meer dan 3 dagen voor het starten van de volgende lenalidomide behandeling worden uitgevoerd. Deze voorwaarde is ook van toepassing op vrouwen die zwanger kunnen worden en complete en continue abstinentie betrachten.;* Mannen moeten:
* Instemmen om hun vrouwlijke partners de Brochure te geven bestemd voor vrouwen die in kontakt komen met lenalidomide.
* Instemmen om condooms te gebruiken gedurende het gebruik van lenalidomide, tijdens onderbrekingen van het gebruik van lenalidomide en een week na stoppen van het gebruik van leanalidomide als hun partner zwanger kan worden en geen contraceptie gebruikt.
* Instemmen om geen semen te doneren gedurende het gebruik van lenalidomide tot en met een week na stoppen van het gebruik van lenalidomide. ;* Alle patienten moeten:
* Instemmen om geen bloed te doneren tijdens gebruik van lenalidomide tot en met een week na stoppen van het gebruik van lenalidomide.
* Instemmen om geen lenalidomide te delen met andere personen en alle niet gebruikte medicatie aan de onderzoeker terug te geven. ;* Voor de patienten geregistreerd worden, een geschreven toestemmingsverklaring geven overeenkomstig de ICH/GCP, en nationale/locale regulaties.
Bij randomizatie
* Bij randomizatie, zullen de voorgaande criteria zoals geevalueerd bij registratie opnieuw worden geverifieerd. Daarbij moet moet worden gecontroleerd dat er geen progressie is opgtreden in de tijd tussen registratie en randomizatie.
* Patienten kunnen maar een keer worden gerandomizeerd in deze trial.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
* Tumorocalisatie in centrale zenuwstelsel.
* Ongecontroleerde infectieziekte, autoimmuun ziekte, immuundeficientie, of voorgeschiedenis hiervan, splenectomy dan wel een bestraling van de milt.
* Aanwezigheid van secundaire maligniteiten in de 3 jaren voorafgaande aan de studie met uitzondering van curatief geopereerde carcinoma in situ van de cervix, in situ mammacarcinoom, toevalsbevinding van een stadium T1a or T1b prostaat carcinoom, en basaal/plaveisel cel carcinoom van de huid.
*Zwangerschap of geven van borstvoeding.
*Lapp lactase deficiency of voorgeschiedenis van glucose-galactose malabsorptie.
* Bestraling of medicamenteuze therapie (inclusief corticosteroiden) tussen registratie en randomizatie.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2009-011020-65-NL |
| CCMO | NL31427.058.10 |