Optimale behandeling van pijn bij te vroeg geboren kinderen

De erkening dat neonaten significant pijn kunnen ervaren heeft geleid tot meer
algemeen gebruik van morphine in neonatale intensive cares.
Als morfine wordt gebruikt moeten rekening worden gehouden met het
ontwikkelingspatroon in het metabolisme en de farmacokinetiek (PK). Het
onderzoek hiernaar heeft geleid tot doseringschema's voor neonaten om
verschillen in dosering en afspraken aan het licht te brengen. De Neopain
studie (Arnand, 2004) heeft een hoge incidentie van serious adverse drug events
aangetoond, inclusief hypotensie, in relatie tot extreme hoge morfine
plasmaconcentraties (500 ng/ml vs therapeutische concentraties van 20-40
ng/ml). Dit laat zien dat de gebruikelijke dosis niet in overeenstemming is met
de specifieke behoeften van neonaten. Er is weinig informatie over de
exposure-response relatie van morfine bij prematuur geboren neonaten vergeleken
met a-terme geboren neonaten.
Morphine is een substaat voor UDP-glucuronosyltransferase 2B7 (UGT2B7). De
activiteit van dit iso-enzym is duidelijk verminderd (20% van volwassenen) in
de eerste levensmaanden. De glomerulo filtratie (GFR) is ook verminderd (10%
van volwassenen) in de neonatale periode.
De beperkte morfine biotransformatie en renale klaring van de metaboliten
morphine-3-glucuronide (M3G) and morphine-6-glucuronide (M6G) bij pasgeborenen
verklaart de hoge incidentie van adverse events bij het gebruik van de huidige
neonatale doserings richtlijnen. Beschikbare informatie over de impact van de
ontwikkeling van UGT2BT activiteit en de renale funcite kan de morfine (en
metabolieten) PK gedurende de eerste levensmaanden, voorspellen. Een
fysiologisch model waarin rekening wordt gehouden met de ontwikkeling van het
metabolisme van de lever en de 'drug'klaring van nieren verbetert de
individuele morfine therapie bij neonaten. Het is veiliger en doeltreffender.
Er zijn individuele variatie in PK wat betreft enzym espressie en allel gen
varianten (single nucreotide polymorphisms of SNP's). Genetische variaties van
UGT2B7 kunnen ontdekt worden en ondergebracht in een kinetisch model. De
vertaling van medicatie dosering naar klinische verschijningsvorm is niet
alleen afhankelijk van de plasma concentratie van morfine of morfine
metabolieten. De genetische variatie van de opiod receptor en het
catechol-O-methyltransferase (COMPT) gen spelen mogelijk een rol in de dynamiek
van de het farmacokinetisch/farmacodynamisch model. Om het fysiologisch model
over morfine dosering verder te verbeteren zullen we de potentiele bijdrage van
de genetische varianten in UGT2B7, COMT, en opioid receptor genen gaan
onderzoeken om zo de variabiliteit in PK en PD van morfine bij pasgeborenen te
bepalen.

Het aantonen van de relatie tussen het ontwikkelings stadium (gestational en
postnatal age) en UGT2B7 (bepaald door CLf,M3G and CLf,M6G).
Het aantonen van een relatie tussen de genetische variatie van UGT2B7 en de
werking van UGT2B7 (bepaald door CLf,M3G and CLf,M6G).
Het aantonen van een relatie tussen de glomerulus filtratie rate en de
eliminatie/klaring van morfine, M3G and M6G (CLother, CLM3G, and CLM6G ) en de
morfine concentraties in bloed en urine.
Het aantonen van de relatie tussen de µ-opioid receptor en de COMT genetic
variability en de klinische verschijnselen van de morfine (volgens protocol is
gegeven).
Het ontwikkelen van een PK/PD model van de dosering morfine, bestemd voor de
onderzochte populatie, gebaseerd op gestational age, postnatal age, glomerulus
filtratie rate en de variabiliteit van UGT2B7, µ-opioid receptor en COMT genen.

Een niet gerandomiseerde, pharmacokinetische/dynamische, open label
interventie onderzoek bij eenzelfde onderzoekspopulatie.

Morphine: 0.05 mg/kg loading dose of morphine will be given by an intravenous infusion over 30-minutes in preterm neonates with a GA of less than 29 weeks, followed by a continuous infusion of 0.005 mg/kg/h. A loading dose of 0.1 mg/kg will be given by an intravenous infusion over 30-minutes in preterm neonates with a GA of 29 weeks or more followed by a continuous infusion of 0.01 mg/kg/h. These measures will minimize the risks of severe adverse events such as hypotension in this vulnerable population. The decision to administer extra morphine or to discontinue the morphine infusion will be made by the attending neonatologist and will be documented. To increase the morphine exposure to the neonate, a bolus infusion of 50 microgram/kg given by a 30-minute infusion. Inulin will be administered as a glucose 10%-inulin solution containing 25 gr. inulin/L, at an infusion rate of 0.6 mL/kg/h. After 24 h, the inulin clearance will be calculated from the infusion rate, the inulin concentration in the infused solution, and the serum inulin concentration.

Er zijn een klein aantal extra risico's voor de onderzoekspopulatie in
vergelijking met de huidige routine zorg van deze kinderen.
Een venapunctie of hielprik is niet nodig omdat alle bloed samples uit de
arteriele lijn worden afgenomen.
Arteriele lijnen zijn al ingebracht voor klinische doeleinden (zoals adequate
monitoring van de bloeddruk, bloedgasanalyse enz.)
De pijnmeetinstrumenten zijn gevalideerd, de NIPS (Neonatal Infant Pain Scale)
en de PIPP (Premature Infant Pain Profile) zijn observatie schalen. Zij kunnen
mogelijk van invloed zijn op de sociale interactie van te vroeg geboren
neonaten en hun zorgverleners. De onderzoekers zullen proberen om sociale
interrupties te beperken.
Urine wordt verzameld in een luier die standaard op de NICU gebruikt wordt.
Het inulin infuus voor de meting van de glomerulus filtratie rate (GFR) is een
potentieel risico vergelijkbaar met andere intraveneuse infuzen. Inulin wordt
al 20 jaar gebruikt om de renale functie gedurende de eerste levensweken te
meten en is de 'gouden standaard' omdat serum creatinine niet betrouwbaar is om
de renale functie in de eerste weken te bepalen. Er zijn nooit adverse events
gerelateerd aan inulin infusie gerapportered. Inulin wordt alleen gegeven als
het kind al een intraveneuze lijn heeft.

Alle te vroeg geboren kinderen die deelnemen aan de studie zijn opgenomen op de
NICU waar continue professionele hulp aanwezig is. Bij een 'adverse drug
reaction' wordt adequaat opgetreden.