Een gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek ter evaluatie van de veiligheid en de cardiovasculaire effecten Algisyl-LVR* als methode voor het verbeteren van het functioneren van de linkerhartkamer bij patiënten met gedilateerde cardiomyopathie (AUGMENT-HF)

Hartfalen (HF) leidt tot een lage levensverwachting, verminderde
levenskwaliteit, herhaalde ziekenhuisopnamen en aanzienlijke kosten. De ziekte
is verantwoordelijk voor 1 à 2% van de uitgaven voor de gezondheidszorg in
Europese landen. Hartfalen komt voor bij bijna 10 per 1000 bij de populatie
boven 65 jaar. Bijna 80% van de patiënten die met hartfalen in het ziekenhuis
worden opgenomen, is ouder dan 65 jaar. Ondanks de huidige geneesmiddelen en
medische hulpmiddelen voor de behandeling van hartfalen, blijft de prognose
slecht. Bovendien zijn de behandelingsmogelijkheden voor patiënten met
gevorderd hartfalen beperkt, meestal tot een harttransplantatie, LVAD
(linkerventrikel-ondersteuningsapparaat) of biventriculair pacen. Ook niet alle
patiënten met hartfalen kunnen gebruik maken van deze therapeutische
oplossingen wegens klinische contra-indicaties of het kostenplaatje.
Het is bekend dat structurele hartafwijkingen een centrale rol spelen bij
hartfalen. Er is klinisch bewijs van een sterk oorzakelijk verband tussen een
verwijde hartkamer en hartfalen. Omdat blijkt dat verwijding, en niet
contractiele dysfunctie, verantwoordelijk is voor de ernst van de ziekte, is
het verminderen of de preventie van het schadelijke verwijdingsproces een
belangrijke therapeutische doelstelling voor patiënten met deze diagnose. Een
therapie die zich specifiek richt op de progressieve dilatatie en vervorming
van het linkerventrikel (LV) door de LV-wand te verdikken, de druk op de wand
te verminderen en de grootte van de linkerhartkamer te verkleinen, kan daarom
een belangrijk nieuw alternatief bieden voor de behandeling van hartfalen.
Het onderzochte hulpmiddel in dit onderzoek is Algisyl-LVR*. Het is een nieuw
medisch instrument voor een procedure bedoeld ter preventie of omkering van de
progressie van LV-vervorming bij gedilateerde cardiomyopathie. Alginaat is een
hydrocolloïd met een polysaccharide die wordt gewonnen uit bruin zeewier. Het
product heeft een hoge biocompatibiliteit (cytotoxiciteit, mutageniteit,
hemolyse, irritatie of sensibilisatie). De kinetica van het alginaat zijn zo
aangepast dat de functionele eigenschappen van Algisyl-LVR gelijken op die van
myocardweefsel, een sponsachtig, flexibel materiaal. Slechts enkele minuten na
vermenging vormen twee verschillende alginaatbestanddelen een door calcium
gecrosslinkte hydrogel. De stof kan dus onmiddellijk worden geïnjecteerd.
Alginaatpolymeren zijn niet biochemisch afbreekbaar in weefsels van een hoger
organisme.
De principes voor het maken van weefsel met Algisyl-LVR zijn gericht op het
meest kritieke en belangrijkste aspect van de falende hartkamer door direct de
druk op de wand te verminderen (verbeterde werking van myocyten) en door
strategische, gerichte verkleining van de binnenstraal van de kamer. Deze
benadering is uniek en vermijdt de mogelijke, onbedoelde negatieve gevolgen van
andere behandelingen, zoals verandering in de diastolische werking, perifere
hemodynamiek of verhoogde werkbelasting voor myocyten.

Algisyl-LVR wordt rechtstreeks geïmplanteerd (geïnjecteerd) in het
myocardweefsel tijdens één chirurgische (cardiothoracale) ingreep. De
implantaten zijn permanent bedoeld en dienen voor verdikking van de LV-wand en
vermindering van de spanning op de LV-wand. Ze zorgen ervoor dat de
linkerhartkamer kleiner wordt, met een verbeterde pompefficiëntie. De
ingebrachte implantaten dienen ook als een soort van prostethische steiger die
verdere vergroting van het ventrikel vermijdt en een gedilateerd
linkerventrikel een gunstiger vorm terug geeft. Onderzoeksgegevens hebben
aangetoond dat dit instrument zorgt voor onmiddellijke en duurzame verbetering
van de hartfunctie. De beoogde klinische voordelen van Algisyl-LVR* zijn
verbetering van de structuur en werking van het falende hart met een daarmee
samengaande verbetering van de klinische status en kwaliteit van leven van de
patiënt.
Meer informatie vindt u in het onderzoeksprotocol (versie 1.1. van 20 juni
2011), pagina 13, inleiding, en pagina 19, beweegredenen voor het onderzoek.

Het doel van het AUGMENT-HF-onderzoek is het leveren van bewijs voor het
veiligheidsprofiel geassocieerd met Algisyl-LVR* en de eerste bewijzen van de
werkzaamheid van het instrument.

AUGMENT-HF is een prospectief, gecontroleerd, gerandomiseerd, multicentrisch
onderzoek met twee parallelle groepen van gelijke grootte. In aanmerking
komende patiënten zullen worden gerandomiseerd (verborgen randomisatie) voor
ofwel de groep met het onderzochte hulpmiddel of de groep die zoals
gebruikelijk wordt behandeld. Het tijdstip van randomisatie is het beginpunt
van de follow-up. Het beginpunt van follow-up voor chirurgische mortaliteit en
chirurgische complicaties is de datum van de cardiothoracale ingreep (of poging
ertoe). Het primaire eindpunt voor veiligheid is de mortaliteit na 30 dagen
ongeacht de oorzaak en geassocieerd met het implanteren van Algisyl-LVR. Het
primaire eindpunt voor werkzaamheid is de wijziging in piek VO2 vanaf de
baseline tot na 6 maanden follow-up. De secundaire eindpunten evalueren de
effecten van het instrument in vergelijking met de controlegroep door middel
van functionele, structurele, biochemische en elektrocardiografische
onderzoeken 3, 6 en 12 maanden na de randomisatie. Een onafhankelijke
toezichtscommissie veiligheid en gegevens (data and safety monitoring board,
DSMB) zal toezicht houden op de veiligheid van patiënten. De resultaten van het
onderzoek zullen worden beoordeeld door een Clinical Endpoint Committee (CEC)
die geblindeerd is voor de indeling van de onderzoeksgroepen. De gegevens van
de cardiopulmonale inspanningstest, beeldvorming van het hart, bloedonderzoeken
en 24-uurs Holteronderzoek zullen worden geëvalueerd door centrale laboratoria
die allemaal geblindeerd zijn voor de indeling van de onderzoeksgroepen.
Patiënten toegewezen aan de Aligysl-LVR groep krijgen Algisyl-LVR* toegediend
(geïmplanteerd) tijdens een chirurgische ingreep die zal worden gepland 7 à 10
dagen na de randomisatie.
Patiënten die door het toeval aan de controlegroep zijn toegewezen, zullen voor
hun hartziekte worden behandeld conform de huidige aanbevelingen. Na het
follow-upbezoek na 12 maanden, krijgen de patiënten die waren toegewezen aan de
controlegroep de keuze om zich te registreren voor klinisch onderzoek
LSH-11-001: een open-label rollover onderzoek voor patiënten gerandomiseerd
naar de controlegroep in onderzoek LSH-10-001. Om in aanmerking te komen voor
onderzoek LSH-11-001 en met de Algisyl-LVR* te worden behandeld, moeten de
patiënten voldoen aan de inclusie- en exclusiecriteria die zijn vastgelegd voor
onderzoek LSH-10-001.
De follow-up in dit onderzoek is onderverdeeld in twee fasen - de
*werkzaamheidsfase' en de 'verlengde follow-upfase*. De werkzaamheidsfase
eindigt nadat de laatst gerandomiseerde patiënt het bezoek op 6 maanden heeft
voltooid. Tijdens deze periode zal met alle patiënten telefonisch contact
worden opgenomen 30 dagen na de randomisatie. De patiënten zullen ook naar de
polikliniek komen 3 en 6 maanden na de randomisatie voor een herhaling van de
onderzoeken naar de parameters voor werking en structuur van het hart en een
beoordeling van hun kwaliteit van leven. Het primaire eindpunt voor
werkzaamheid en de secundaire eindpunten voor veiligheid en werkzaamheid zullen
op dit tijdspunt worden geanalyseerd. Tijdens de *uitgebreide follow-upfase'
zullen de patiënten om de 6 maanden naar de polikliniek terugkomen totdat elke
patiënt in totaal 24 maanden follow-up heeft voltooid. Tijdens deze fase zullen
hoofdzakelijk gegevens over de veiligheid op de lange termijn worden verzameld.

Patiënten die zijn gerandomiseerd naar de groep met het onderzochte hulpmiddel zullen 7 à 10 dagen na de randomisatie in het ziekenhuis worden opgenomen voor de cardiothoracale chirurgie met beperkte anterolaterale thoracotomie (ongeveer 10 à 15 cm) voor implantatie van Algisyl-LVR. Verwacht wordt dat de operatie ten hoogste 1 uur zal duren. Met het oog op de veiligheid van de patiënt zullen de standaardmethoden voor intraoperatieve controle worden gebruikt, waaronder continue hartbewaking, arteriële lijnen voor bloeddrukmeting, transoesophageale echocardiografie en metingen van de pulmonale arteriële druk. De chirurg zal Algisyl-LVR toedienen zoals beschreven in de gebruikshandleiding van Algisyl-LVR. De hartchirurgen moeten een toereikende, gedocumenteerde opleiding hebben voltooid voordat zij het instrument implanteren. De chirurg zal ook onder het toezicht staan van een hartchirurg die Algisyl-LVR reeds eerder heeft geïmplanteerd. Verwacht wordt dat patiënten gedurende ten hoogste 8 dagen na de ingreep in het ziekenhuis zullen blijven.

1. Last en risico*s
De aard en omvang van de risico's en voordelen van deelname aan het
AUGMENT-HF-onderzoek zijn beschreven in paragraaf 14 van het onderzoeksprotocol
(versie 1.1 van 20 juni 2011). Daarnaast zijn alle vastgestelde, bekende
risico's beschreven in de Investigator Brochure (brochure voor onderzoekers)
van Algisyl-LVR (versie 5.1 van 09 augustus 2011).

Risico*s geassocieerd met de cardiothoracale ingreep:
Het is te verwachten dat de risico's en ongemakken voor de patiënten onder meer
de risico's zijn die een patiënt altijd loopt bij cardiothoracale chirurgie.

Risico*s geassocieerd met het onderzochte hulpmiddel:
Mogelijke risico's van het onderzochte hulpmiddel zijn onder meer
hartritmestoornissen wegens het manipuleren van het hart tijdens de plaatsing
van het implantaat. Trombo-embolie door verplaatsing van een intracardiale
trombus of door onvrijwillige penetratie van het hulpmiddel (de hydrogel) in de
LV-holte tijdens het implanteren kan leiden tot een beroerte, longembolie,
myocardinfarct of perifere embolie. Zoals het geval is met alle implantaten,
kan dit onderzochte hulpmiddel het infectierisico verhogen. Slechtere
hemodynamiek kan het resultaat zijn van onjuist gebruik van het instrument,
beschadiging van de kransslagaders of abrasie van het hartoppervlak tijdens het
implanteren. De effecten voor het hartweefsel zijn echter geëvalueerd in
onderzoeken met dieren zonder dat bewijs is gevonden voor problemen tijdens het
implanteren van het instrument. Onderzoek bij dieren heeft ook aangetoond dat
het implantaat biocompatibel is.

Evaluatie van het optreden van zaken zoals overmatige fibrose of constrictie
gerelateerd aan het onderzochte hulpmiddel zal het hele onderzoek lang worden
gecontroleerd. Tot op heden zijn geen dergelijke voorvallen waargenomen bij
onderzoek met dieren of onderzoek met mensen. Indien de arts bepaalt dat
hartcompressie of -beschadiging gerelateerd aan het implanteren, daaropvolgende
fibrosevorming of weefselreactie leidt tot verslechtering van de hemodynamiek
die niet te behandelen is met alleen hartmedicatie, zijn de volgende
chirurgische mogelijkheden beschikbaar:
• Grid-tagging aan het oppervlak van het epicardium voor het opheffen van een
vernauwing. In de medische literatuur zijn er verschillende meldingen van
geslaagde toepassingen van deze techniek bij patiënten met pericarditis
constrictiva geassocieerd met vernauwing van het epicardium. Zie: Heimbecker R,
et al., Surgical Technique for the Management of Constrictive Epicarditis
Complicating Constrictive Pericarditis (The Waffle Procedure), Annals of
Thoracic Surgery, Vol 36, No 3, Nov 1983. Zie ook: Faggian G, et al.,
Constrictive Epicarditis After Open Heart Surgery: The Turtle Cage Operation,
Journal of Cardiac Surgery, Vol 5, No 4, 1990.
• Plaatsing van een ondersteunings- of vervangingsimplantaat voor het hart
(tenzij de patiënt contra-indicaties heeft).
• Harttransplantatie (tenzij de patiënt contra-indicaties heeft).

De risico*s van deelname aan dit onderzoek zijn zo klein mogelijk gehouden door
de volgende maatregelen:
• Selectie van ervaren klinische centra.
• Toereikende en gedocumenteerde opleiding van de cardiothoracale chirurg.
Bovendien zullen chirurgen onder toezicht staan voor de ingreep bij hun eerste
twee patiënten.
• Toereikende opleiding voor de andere leden van het centrumteam die
verantwoordelijk zullen zijn voor de follow-up van patiënten tijdens het
onderzoek.
• Strenge selectie van patiënten (strenge inclusie- en exclusiecriteria
gedefinieerd in het protocol).
• Een Data and Safety Monitoring Board (DSMB) zal toezicht houden op de
veiligheid van patiënten. De commissie zal de gegevens van de patiënten
controleren op vooraf vastgestelde tijdspunten in de loop van het onderzoek.
• Duidelijke en ondubbelzinnige regels voor stopzetting zijn gedefinieerd in
het onderzoeksprotocol (paragraaf 4.1, pagina 21 van het onderzoeksprotocol,
versie 1.1 van 20 juni 2011). De DSMB is verantwoordelijk voor de toepassing
van de regels voor stopzetting.
• Veelvuldige controles: tijdens frequente bezoeken aan het centrum zal worden
gecontroleerd of het onderzoek juist wordt gevoerd en beheerd.

2. Mogelijke voordelen
Een van de voordelen voor patiënten die deelnemen aan het onderzoek, is de
erkenning dat zij bijdragen aan een beter inzicht in het mogelijke gebruik van
Algisyl-LVR. Patiënten kunnen ook genieten van het voordeel dat hun gezondheid
zorgvuldiger zal worden bewaakt. Patiënten toegewezen aan de Algisyl-LVR-groep
kunnen een verbetering vertonen in de klinische verschijnselen en symptomen van
hun hartziekte en hun gezondheidsgerelateerde levenskwaliteit kan verbeteren.