Genetische oorsprong van herhaalde molazwangerschappen

Een molazwangerschap is een niet-levensvatbare vorm van zwangerschap waarbij in
de meeste gevallen een embryo ontbreekt. Een molazwangerschap komt bij ongeveer
1 op de 1000 zwangerschappen voor. Er wordt een onderverdeling gemaakt in
complete en partiële mola's. Een complete mola (46,XX, soms 46,XY) heeft een
diploïd karyotype, ontstaan door duplicatie van het haploïde genoom van een
spermacel in een eicel zonder kern of door de fusie van twee spermacellen met
een eicel zonder kern. Foetale delen worden niet gezien in complete mola's.
Trophoblastproliferatie en hydropische villi zijn vaak prominent en diffuus
aanwezig. Partiële mola's zijn meestal triploïd (69,XXX of 69,XXY). Dit
ontstaat door de bevruchting van een normale eicel door één gedupliceerde
spermacel of bevruchting door twee spermacellen. Foetale delen kunnen aanwezig
zijn.

Na de evacuatie van een mola door middel van een zuigcurettage, verdwijnt
achterblijvend trofoblastweefsel meestal spontaan. In sommige gevallen
persisteert de mola en kunnen er metastasen ontstaan. Dit heet persisterende
trofoblastziekte. Dit is een klinische diagnose en wordt bepaald door de
productie van het serum human chorionic gonadotropin (hCG). Volgens de
FIGO-criteria, definiëren we persisterende trofoblastziekte als 1) een plateau
in wekelijkse hCG-concentraties gedurende 3 opeenvolgende weken, 2) een toename
in serum hCG concentratie gedurende 2 weken en 3) nog detecteerbare
hCG-concentraties meer dan 6 maanden na de evacuatie. Persisterende trofoblast
ontstaat in ongeveer 15% van de complete mola's en slechts 0,5-5,6% van de
partiële mola's.
Sommige niet-gestationele maligniteiten kunnen ook hCG produceren. In de meeste
gevallen kan door middel van histologie het verschil worden aangetoond. In
lastige gevallen kunnen genetische onderzoeken waardevol zijn in het stellen
van de juiste diagnose.

Diploïde mola's zijn vaak androgeen met twee identieke (homozygoot) of twee
verschillende vaderlijke chromosomen (heterozygoot). Naast de gebruikelijke
androgene diploïde mola's, wordt in sommige gevallen (4%) een biparentaal
genoom gevonden. Dit is vaak geassocieerd met familiaire herhaalde
molazwangerschappen. Herhaalde molazwangerschappen komen bij zo'n 1-6% van de
patiënten met een sporadische mola voor. Famililaire biparentale mola's zijn
vaak compleet. Familiare en niet-familiaire herhaalde mola's kunnen
geassocieerd zijn met mutaties in bepaalde genen die resulteren in een defecte
imprinting. In een aantal families met herhaalde molazwangerschappen worden
mutaties in het gen NLRP7 gevonden, in anderen echter weer niet. Recent
onderzoek impliceert een tweede gen, KHDC3L (C6orf221). Er wordt gesuggereerd
dat NLRP7 en KHDC3L een wisselwerking hebben op elkaar.

Het doel van dit onderzoek is het exploreren van genetische veranderingen die
molazwangerschappen kunnen verklaren. Door het systematisch screenen van de
genen NLRP7 en KHDC3L kan de prevalentie van mutaties in deze genen in
Nederlandse vrouwen met herhaalde molazwangerschappen bepaald worden. Door
middel van exome sequencing bij patiënten met herhaalde molazwangerschappen,
zonder een mutatie in de genen NLRP7 of KHDC3L, wordt gezocht naar nieuwe
kandidaat genen die betrokken kunnen zijn bij het onststaan van
molazwangerschappen, persisterende trofoblastziekte en andere vormen van
aberrante zwangerschap.

Dit onderzoek heeft twee doelstellingen:
1) Ten eerste willen we de frequentie van mutaties in de genen NLRP7 en KHDC3L
bij vrouwen met herhaalde molazwangerschappen in Nederland bepalen.
2) Daarna willen we nieuwe kandidaat genen identificeren die een rol kunnen
spelen bij het ontstaan van herhaalde molazwangerschappen.

De onderzoeksopzet voor de 2 doelstellingen:
1) Er werden vrouwen geïdentificeerd die minstens twee keer een
molazwangerschap hebben gehad. Het curettagemateriaal van deze vrouwen zal
retrospectief en prospectief verzameld worden van de pathologie laboratoria van
hun ziekenhuizen en worden gereviseerd door een ervaren patholoog om zeker te
zijn van de diagnose 'mola'. Verder zal er een bloedmonster worden afgenomen
bij de patiënten en zal een stamboom worden getekend. Na de isolatie van DNA
uit het bloed van de patiënten wordt met behulp van Sanger sequencing getest op
puntmutaties in de genen NLRP7 of KHDC3L om hiermee de frequentie van mutaties
in deze genen bij vrouwen met herhaalde molazwangerschappen in Nederland te
bepalen.
2) In een tweede stap zullen we van 5-10 vrouwen zonder mutaties in de bekende
genen NLRP7 en KHDC3L het DNA verder onderzoeken, het liefst van de vrouwen met
het hoogste aantal mola's. Om nieuwe kandidaatgenen te identificeren die een
rol spelen bij herhaalde molazwangerschappen, zal exoom sequencing worden
uitgevoerd op het bloed van deze vrouwen dat is verkregen bij de eerste
doelstelling.

Aangezien alle patiënten hun behandeling voor hun molazwangerschap al hebben
afgerond, heeft dit onderzoek geen invloed op de behandeling van de patiënt. De
belasting bestaat uit het afnemen van een bloedmonster.