De prevalentie van de IGSF-1 mutatie bij kinderen die hypothyreoïdie ontwikkelen na starten met Groeihormoon behandeling.

Bij kinderen met een vermeende geïsoleerde groeihormoon deficiëntie (GHD), kan
na het starten met groeihormoon (GH) behandeling de vrije thyroxine (FT4)
concentratie dalen. Deze centrale hypothyreoïdie zou het gevolg kunnen zijn van
het demaskeren van een reeds aanwezige (milde) centrale hypothyroïdie door het
geven van GH. Dientengevolge zou dit kunnen wijzen op het bestaan van
(congenitale) multipele hypofyse voorkwab insufficiëntie in plaats van een
geïsoleerde GHD. Met deze gedachte in het achterhoofd werd de hypothese
geformuleerd dat kinderen die een centrale hypothyreoïdie ontwikkelen na start
GH, reeds bij de geboorte een lagere thyroxine concentratie hebben vergeleken
met kinderen met een ware geïsoleerde GHD. Om deze hypothese te bevestigen werd
een eerder onderzoek verricht (2011_371): *The thyroid hormones after starting
Growth Hormone treatment in children*.

Het doel van deze eerdere studie was om de T4 concentratie van kinderen met een
*echte* geïsoleerde GHD , gemeten ten tijde van de neonatale hielprikscreening,
te vergelijken met kinderen die een centrale hypothyreoïdie ontwikkelden na
starten met GH.
Hiervoor werd van 369 kinderen met de diagnose GHD, verdeeld over 41 nationale
medische centra, geschreven informed consent ontvangen. Van deze 369 kinderen
is vervolgens de informatie opgevraagd bij het RIVM en bij de Stichting Kind
en Groei.
Uit deze gegevens bleek dat 27 kinderen na het starten met GH behandeld werden
met thyroxine. Bovendien vonden wij dat kinderen die na start GH geen thyroxine
behandeling kregen een gemiddeld hoger T4 hadden ten tijde van de neonatale
hielprik dan de kinderen met centrale hypothyreoïdie (- 0.31 SD (n=127) versus
-1.3 SD (n=5)). Deze gegevens zijn klinisch relevant omdat deze kinderen
waarschijnlijk dus al een congenitale centrale hypothyroïdie hadden en mogelijk
gebaat waren geweest met eerdere detectie en behandeling.
Recent is er een nieuw gen ontdekt, het IGSF-1 gen, wat verantwoordelijk kan
zijn voor het ontstaan van een centrale hypothyroïdie. Ook kan hierbij een GHD
aanwezig zijn.

1) Vervolgstudie van project 2011_371:
Het vaststellen of de 27 kinderen gevonden in die studie werkelijk een centrale
hypothyreoïdie hadden , door middel van het aanvullen van de huidige gegevens
met details uit de medische status. De gegevens die werden gebruikt bij het 1e
onderzoek zijn verkregen uit de database van de Stichting Kind en Groei. Deze
data zijn verstrekt door de behandelend kinderartsen aan de Stichting en zijn
gemeten bij start behandeling met GH , na 1jaar en na 2 jaar. Wij hebben alle
kinderen geïncludeerd in de groep T4 na start GH indien een daling van het FT4
werd gezien in de periode van 0 tot 2 jaar na start GH . Het exacte moment
echter waarop deze FT4 daling zich inzet is echter bij ons onbekend. Ook de
exacte laboratorium gegevens van vlak voor starten T4 zijn niet bij ons bekend.
Onze hypothese dat de groeisnelheid bij kinderen die na start GH thyroxine
nodig hebben, lager is dan kinderen die geen thyroxine nodig hadden is nog
niet beantwoord door het ontbreken van voldoende gegevens.
Om deze reden is verder statusonderzoek nodig ; ten eerste om definitief vast
te stellen dat deze 27 kinderen gestart zijn met thyroxine vanwege de diagnose
centrale hypothyreoïdie (met vermelding van de exacte laboratorium waardes ten
tijde van start GH). Ook zullen de gegevens worden verzameld die noodzakelijk
zijn voor toetsing van de hypothese of deze kinderen tussen het moment van
start GH en het ontwikkelen van hypothyreoïdie, een tragere groeisnelheid
hebben t.o.v. kinderen die geen thyroxine behandeling nodig hadden. Aan ouders
van deze 27 kinderen is momenteel alleen informed consent gevraagd voor het
opvragen van gegevens die bekend zijn bij de Stichting Kind en Groei en de
entadministraties waar uitslagen van de neonatale hielprikscreening worden
bewaard, maar niet voor het raadplegen van de medische status in het
betreffende ziekenhuis.

2) De prevalentie van mutatie in het IGSF-1 gen bij kinderen die een centrale
hypothyreoïdie ontwikkelen na start GH.
Naar aanleiding van het artikel 'Loss-of-function mutations in IGSF1 cause an
X-linked syndrome of central hypothyroidism and testicular enlargement', zouden
we graag een vervolgstudie doen op de 27 cases uit onze voorgaande studie ( na
bevestiging van het feit dat er sprake was van een centrale hypothyreoïdie en
niet van een thyroidale hypothyreoïdie). Uit de hielprik gegevens van de
kinderen blijkt dat de 27 kinderen die met T4 worden behandeld na start GH al
tijdens de neonatale screening laag-normale waarden van hun schildklierfunctie
hadden. Hiermee wordt bevestigd dat er eigenlijk sprake is van een congenitale
centrale hypothyreoïdie, met op latere leeftijd het ontwikkelen (of het
ontdekken) van een GHD. In deze recent gepubliceerde studie is er in
verschillende families een overeenkomstige loss of function mutatie in het
IGSF-1 gen ontdekt. Dit gen veroorzaakt centrale hypothyreoïdie welke op
verschillende leeftijden werd ontdekt en in sommige gevallen gepaard gaat met
een GHD. Daarbij viel de onderzoekers een testiculaire vergroting op en
variabele prolactine waarden.
Het doel van dit 2e onderdeel van het onderzoek is om de prevalentie te
onderzoeken van het voorkomen van een IGSF-1 gen mutatie in de 27 kinderen
bekend met centrale hypothyreoïdie na starten GH.

Uitvoering:
(1) Vervolgstudie van project 2011_371: Het vaststellen of de 27 kinderen
werkelijk een centrale hypothyreoïdie hadden aangevuld met details uit de
medische status.
Van de ouders van deze 27 kinderen werd reeds informed consent verkregen voor
het opvragen van gegevens die bekend zijn bij de Stichting Kind en Groei en de
entadministraties waar uitslagen van de neonatale hielprikscreening worden
bewaard. Officieel is er echter geen informed consent ontvangen voor het inzien
van de medische dossiers. Uit deze medische dossiers zouden we graag de
laboratorium waardes voor en ten tijde van behandeling met thyroxine willen
inzien en de gegevens willen verzamelen over de groeisnelheid voor en na
starten met thyroxine. De belasting voor de patiënt in dit geval is nihil. Om
de dossiers te kunnen inzien zouden we contact op willen nemen met de
behandelend kinderartsen.

(2) Prevalentie van IGSF-1 mutatie
Deze 27 kinderen gebruiken allen groeihormoon en thyroxine en worden daarom
elke 4 tot 6 maanden gecontroleerd door de behandelend kinderarts. Tijdens
deze controle wordt ook standaard bloed afgenomen om de schildklierwaarden te
controleren . Het testen op de aanwezigheid van de IGSF-1 mutatie kan daarom
tijdens een routine bloedafname gebeuren.
Wij zouden contact op willen nemen met de 27 patiënten om tijdens een routine
controle van de schildklierfunctie een extra buisje bloed te laten afnemen voor
het testen op de aanwezigheid van een IGSF-1 mutatie. Hiervoor zal uiteraard
eerst opnieuw informed consent aan de ouders gevraagd worden.

Belasting is zeer gering. Onderzoek in medisch dossier wordt anoniem behandeld
en levert geen belasting op voor de patient.
Het al of niet aanwezig zijn van de IGSF-1 mutatie is geen extra belasting,
omdat bij de halfjaarlijkse controle al standaard bloed wordt afgenomen.