Effect van zuurstofstatus op Hypoxia Inducible Factor 1-α. Een pilot studie

Zuurstof is een veelgebruikt therapeutisch middel dat wordt gebruikt voor het
optimaliseren van weefseloxygenatie. Een lage zuurstofniveau (hypoxie) kan
leiden tot inadequate weefseloxygenatie, en als alle compensatiemechanismen
falen of uitputten leidt dit tot orgaanfalen.
Hyperoxie daarentegen, kan ook schadelijk zijn; waarschijnlijk door het
ontstaan van zuurstofradialen (engels: reaxtive oxygen species (ROS)). Recente
in vitro en dierstudies hebben laten zien dat zuurstofstatus en het aangeboren
immuunsysteem nauw met elkaar verweven zijn.
Zo kan hypoxia een pro-inflammatoir effect hebben, met name via Hypoxia
Inducible Factor (HIF), waarvan HIF1α de best onderzochte is. Andersom
veroorzaakt ontsteking een intracellulaire hypoxische staat door een toegenomen
intracellulaire zuurstofbehoefte.
Hyperoxie, daarentegen, is gerelateerd aan immuunsuppressie. In dierstudies is
duidelijk geworden dat hyperoxie systemische inflammatie remt en overleving
vergroot in inflammatoire ziekteprocessen. Echter, in diermodellen vergroot
hyperoxie geinduceerde immuunsuppressie de kwetsbaarheid voor pathogenen. In
klinische studies is er tegenstrijdig bewijs ten aanzien van het effect van
hyperoxie op het voorkomen van post-operatieve wondinfecties, waarbij het
peroperatief beademen met 80% zuurstof in de ene studie leid tot 50% reductie
en in de andere studie leid tot 100% stijging van wondinfecties.
Voortgaand hierop, zou het zo kunnen zijn dat het accepteren van hypoxie of
bewerkstelligen van hyperoxie een goedkoop, niet-farmacologisch, niet-invasieve
behandeling kan zijn die de immuunresponse in een groot aantal inflammatoire
ziekteprocessen moduleert. Zo zou bijvoorbeeld het afvlakken van de aangeboren
afweer kunnen beschermen tegen de vroege hyperinflammatoire fase van sepsis.
Omgekeerd zou stimulatie van het afweersysteem een manier kunnen zijn om
sepsis-geinduceerde immunoparalyse om te keren. Echter, tot nu toe is het
meeste bewijs hiervoor geleverd in vitro en dierstudies. De precieze effecten
van hypoxie en hyperoxie op de kinetiek van HIFα, zuurstofradicalen en de
aangeboren afweer in mensen zijn maar weinig onderzocht. Daarom willen we
onderzoeken wat het effect van hypoxia en hyperoxie is op de kinetiek van HIFα,
zuurstofradicalen en onderdelen van de aangeboren afweer in gezonde
proefpersonen.

Het primaire doel van dit onderzoek is het bepalen van de effecten van
hyperoxie en hypoxie in gezonde vrijwilligers op de kinetiek van HIF1α mRNA in
circulerende leukocyten.
De secundaire doelen zijn het bepalen van de effecten van hyperoxie en hypoxie
op HIF1α eiwit en HIF1α mRNA expressie in circulerende leukocyten, inductie van
ROS, circulerende cytokinen, basale hemodynamische en ventilatoire parameters
en het evalueren van de perifere weefseloxygenatie gemeten met "near infrared
spectometry".

Een parallel, gerandomiseerd onderzoek in gezonde mannelijke vrijwilligers. De
proefpersonen zullen worden gerandomiseerd naar hypoxie of hyperoxie.

In de hypoxiegroep: de proefpersonen zullen gedurende 3,5 uur een geindividualiseerde mix van stikstof en kamerlucht inademen in een luchtdicht beademingshelm. Het gasmengsel zal continue en individueel getitreerd worden naar een perifere saturatie van 80-85%. In de hyperoxiegroep: de proefpersonen zullen gedurende 3,5 uur een 100% zuurstof inademen in een luchtdicht beademingshelm.

Alle proefpersonen bezoeken het ziekenhuis voor een screeningsbezoek waarbij
anamnese en lichamelijk onderzoek worden verricht (30 minuten). Tijdens het
screeningsbezoek en de dag na het experiment zal middels venapunctie bloed
worden afgenomen. Op de onderzoeksdag krijgen de proefpersonen een arterielijn,
geplaatst onder lokale verdoving, voor het herhaaldelijk afnemen van bloed en
registreren van de bloeddruk. Daarnaast krijgen ze een perifeer infuus voor het
toedienen van vloeistof. De proefpersonen zullen voor 3,5 uur worden
blootgesteld aan hypoxie of hyperoxie, en daarna nog 5 uur worden gemonitord.
Er is uitgebreid wetenschappelijk bewijs dat het induceren van hypoxie in
gezonde mensen; milde bijverschijnselen zoals misselijkheid, hoofdpijn en
duizeligheid na zes uur durende hypoxie zijn beschreven. Dit maakt de kans op
deze bijverschijnselen tijdens dit onderzoek (waarbij er 3,5 uur hypoxie is)
erg laag. Er zijn geen berichten over schade of ongemak gedurende hyperoxie.
De proefpersoenen zullen een beademingshelm dragen die is toegestaan voor
medische zorg. Een arts of verpleegkundige zal continue aanwezig zijn in de
onderzoekskamer, proefpersonen zullen continue worden gemonitord. In totaal zal
ongeveer 350 ml bloed worden afgenomen, dit is vergelijkbaar met eerdere
studies en heeft nooit geleid tot ongewenste effecten. Proefpersonen zullen
niet direct voordeel hebben van deelname aan de studie. Een
proefpersonenvergoeding wordt toegekend.