Risicofactoren voor cognitieve problemen bij borstkankerpatiënten: de rol van witte stof in de hersenen

Door verbeterde behandeling is de levensverwachting van borstkankerpatiënten
sterk toegenomen. Daardoor zijn psychosociale aspecten van borstkanker en
borstkankerbehandeling steeds belangrijker geworden. Relatief veel
borstkankerpatiënten (tot 50%) rapporteren cognitieve problemen, zoals
vergeetachtigheid of verminderde concentratie. Dit kan ook lang (> 1 jaar) na
behandeling voortduren, terwijl er geen tekenen zijn van terugkeer van de
ziekte. Cognitieve achteruitgang kan een negatieve invloed hebben op de
kwaliteit van leven en is een van de meest frequent gerapporteerde klachten bij
borstkankeroverlevers die weer aan het werk zijn.

Op het niveau van zelfrapportage hangen cognitieve problemen vaak samen met
psychologische problematiek zoals vermoeidheid, angst en depressie. Als het
cognitief functioneren echter met gestandaardiseerde neuropsychologische tests
wordt gemeten, blijkt een vermindering van het cognitief functioneren samen te
hangen met het type behandeling dat borstkankerpatiënten hebben gekregen:
vooral na chemotherapie komt cognitieve achteruitgang voor, in 19 - 78% van de
patiënten. Wie zijn de borstkankerpatiënten die gevoelig zijn voor cognitieve
achteruitgang na chemotherapie?

Dieronderzoek en beeldvormend humaan onderzoek, onder andere door onze groep,
laat zien dat er in het brein aantoonbare veranderingen plaatsvinden na
chemotherapie. Recente beeldvormende technieken, zoals diffusie MRI, wijzen
erop dat vooral de witte stof van het brein gevoelig is voor neurotoxische
bijwerkingen van chemotherapie. Deze techniek laat een verminderde integriteit
van de witte stof zien op microstructureel niveau. Witte stof bestaat uit
zenuwbanen die hersengebieden met elkaar verbinden. Intacte zenuwbanen zijn
essentieel voor cognitieve functies, die tot stand komen door uitgebreide
netwerken in het brein. Aandoeningen van de witte stof kunnen het cognitief
functioneren dan ook zeer nadelig beïnvloeden.

Cognitieve achteruitgang, lang na afloop van adjuvante chemotherapie komt voor
bij een subgroep van borstkankerpatiënten. Daarom is het essentieel om
risicofactoren te achterhalen voor deze cognitieve achteruitgang. Er zijn wel
enige risicofactoren uit onderzoek naar voren gekomen. Deze zijn: hogere
leeftijd, lagere cognitieve reserve, laag niveau van hemoglobine, hoge
angstniveaus), maar deze bevindingen zijn niet consistent. Omdat witte stof in
het brein gevoelig is voor de toxische effecten van chemotherapie, en
essentieel is voor cognitief functioneren, willen we in dit onderzoek nagaan of
een lage "witte stof reserve" (voorafgaand aan chemotherapie) een risicofactor
vormt voor het ontwikkelen van late cognitieve achteruitgang (3 jaar) na
chemotherapie bij borstkanker. Witte stof reserve wordt gemeten met diffusie
MRI scans, die al eerder zijn verzameld in de PROSPECT studie (NL32148.031.10).

Het vaststellen van een lage witte stofreserve voorafgaand aan behandeling zou
in de toekomst wellicht mede de behandelingsstrategie kunnen bepalen als het
gebruik van een bepaald type adjuvante chemotherapie al twijfelachtig is
(bijvoorbeeld bij een oudere patiënt met een zwakke gezondheid, en/of een type
borstkanker waar veel twijfel is over de toegevoegde waarde van
chemotherapie).

Secundaire vraagstellingen:

Naast cognitieve achteruitgang na 3 jaar, willen we ook nagaan of een lage
witte stof reserve een risicofactor vormen voor het ontwikkelen van late
cognitieve achteruitgang 2 jaar na chemotherapie bij borstkanker.

We willen ook onderzoeken of vroeg achteruitgang van de witte stof integriteit
na chemotherapie (een half jaar na afloop van de chemotherapie) een
risicofactor is voor latere cognitieve problemen (2 en 3 jaar na
chemotherapie).

Het vaststellen van vroege vermindering van de witte stof integriteit na
chemotherapie kan gebruikt worden om te patiënt te informeren over potentiële
bijwerkingen van chemotherapie en voor vroege interventies na behandeling
(bijvoorbeeld neurorevalidatie). Ook kan de patiënt geadviseerd worden
leefstijlgewoonten aan te passen die gunstig zijn voor de kwaliteit van de
witte stof (bijvoorbeeld stoppen met roken en meer bewegen).

We willen ook onderzoeken of andere aspecten van hersenstructuur- en functie
zoals gemeten met verschillende typen MRI scans voorspellend zijn voor late
cognitieve achteruitgang na chemotherapie. Tenslotte willen we ook
verschillende aspecten van achteruitgang van het brein vaststellen door de MRI
scans van de PROSPECT studie (NL32148.031.103) 3 jaar na afloop van
chemotherapie te herhalen.

Deze prospectieve observationele studie is een samenwerking tussen de
afdelingen Psychosociaal Onderzoek en Epidemiologie en Neuro-oncologie van het
Antoni van Leeuwenhoek en de afdeling Radiologie van het AMC. In deze studie
zullen (ex-)patiënten deelnemen van het Antoni van Leeuwenhoek, VUmc,
Flevoziekenhuis en Reinier de Graaf Ziekenhuis. Dit onderzoek sluit aan op de
nog lopend PROSPECT studie (NL32148.031.10) naar hersenstructuur en -functie
bij borstkankerpatienten.

Proefpersonen zullen twee maal getest worden, 2 and 3 jaar na afloop van de
chemotherapie, of vergelijkbare intervallen voor de borstkankerpatiënten die
geen chemotherapie hebben gekregen en de gezonde controles. De testsessie na 2
jaar duurt 1,5 uur en de testsessie na 3 jaar duurt 3 a 3,5 uur. De testsessie
na 2 jaar bestaat uit het afnemen van neurocognitieve tests en verschillende
vragenlijsten. Bij de testsessie na 3 jaar worden deze data ook verzamelend,
en tevens worden een haarsample en een venapunctie afgenomen en worden de MRI
scans gemaakt.

Belasting van de MRI scan (alleen 3 jaar na chemotherapie of vergelijkbare
intervallen voor patiënten die geen chemotherapie kregen en gezonde controles).
De ene helft van de scantijd is de proefpersoon actief bezig met het maken van
de fMRI tests. De andere helft van de scantijd worden MRI scans gemaakt waarbij
geen actieve bijdrage van de proefpersoon nodig is. De proefpersoon dient stil
te liggen in de scanner wat soms als onaangenaam wordt ervaren. Bovendien maakt
de scanner lawaai, wat effectief gereduceerd wordt door het gebruik van
oordopjes en een koptelefoon. Als de standaard veiligheidsmaatregelen worden
toegepast (bv. geen ferromagnetische objecten in de scannerruimte) bestaan er
geen risico's voor de proefpersoon. Door onze lopende PROSPECT studie, die
identieke metingen heeft, weten we dat patiënten het onderzoek als niet te
belastend ervaren. Dat blijkt ook uit het lage percentage patiënten dat niet
aan de tweede meting van deze studie deelneemt om andere redenen dan dat zij
inmiddels voldoen aan de exclusiecriteria (<3%).

3 jaar na chemotherapie (of vergelijkbare intervallen voor patiënten die geen
chemotherapie kregen en gezonde controles) zal een plukje hoofdhaar afgeknipt
worden om cortisolniveaus te kunnen meten. De pluk die wordt afgeknipt is erg
klein en het is niet zichtbaar dat deze is afgeknipt. We verzamelen ook
hoofdhaar in de nog lopende PROSPECT studie, via welke we deelnemers aan de
huidige studie rekruteren. Bij de PROSPECT studie hebben deelnemers geen
problemen geuit over het afknippen van het plukje haar. De venapunctie (ook
alleen na 3 jaar) wordt verricht door een gecertificeerde onderzoeksassistent.
Daardoor wordt de belasting zo laag mogelijk gehouden.

Er zal geen informatie over individuele resultaten en bevindingen (behalve
serieuze incidentele MRI bevindingen) naar patiënten teruggekoppeld worden.

De meting na 2 jaar vindt plaats op het Antoni van Leeuwenhoek of, als zij daar
de voorkeur aan geeft, bij de deelnemers thuis.
De meting na 3 jaar vindt plaats op het Spinoza Centre for Neuroimaging bij de
Universiteit van Amsterdam (Roeterseiland).

Reis- en parkeerkosten worden vergoed en tevens wordt een onkostenvergoeding
betaald (20 euro bij de meting na 2 jaar en 40 euro bij de meting na 3 jaar).
Deelnemers krijgen een korte pauze tijdens de testdag waarin zij een lunch
aangeboden krijgen.