Neurale basis van cognitieve controle symptomen in schizofrenie

Patiënten met schizofrenie hebben problemen met cognitieve controle: de
cognitieve vaardigheden die betrokken zijn bij de controle van denken en
handelen. Deze problemen zijn bij schizofrenie aanwezig voor het eigenlijk
begin van de ziekte en zijn vaak ernstiger dan de beter bekende symptomen,
zoals hallucinaties en wanen. Desalniettemin is de huidige medicatie niet in
staat deze symptomen te doen verminderen, voornamelijk omdat de door
onderliggende mechanismen achter de stoornis in cognitieve controle slecht
worden begrepen.
Een strategie om de aard en etiologie van deze problemen te bestuderen, is het
gebruik van gedrags paradigma*s die al langer worden gebruikt in studies met
dieren waarin onderzocht wordt hoe het brein controle uitoefent over de actie.
Door het gebruik van deze paradigma*s kunnen we expliciet hypothesen opstellen
over de onderliggende dysfunctie van deze vermeende problemen met cognitieve
controle. Het zogenaamnd *saccadic search step* paradigma biedt een ideaal
kader voor dit uitgangspunt. Dit paradigma indexeert iemands vermogen om een
geplande beweging te stoppen en aan te passen als er in t directe verleden
fouten zijn gemaakt bij deze simpele taak, precies die cognitieve controle
functies die aangetast zijn in schizofrenie. De uitgebreide literatuur over
neurale de processen die betrokken zijn bij deze taak, met inbegrip van
rekenmodellen en neurofysiologische metingen aan apen, maakt het een uniek en
krachtig model voor het begrijpen van problemen met cognitieve controle in
schizofrenie.

Het doel van de geplande studie is om de stoornis in twee subdomeinen van
cognitieve controle in schizophrenie te begrijpen: response inhibitie en
monitoring. De doelstellingen van het project zijn het gedragsmatig
karakteriseren van respons inhibitie en het monitoren van gebreken hierin in
schizofrenie patienten, en het onderzoeken van de onderliggende neuronale basis
van deze problemen. Concreet zullen we gebruik maken van functionele MRI om
mogelijke verschillen in hersenenactivitiet tussen gezonde controles, patienten
met schizofrenie en eerstegraads familie van patienten met schizofrenie te
begrijpen. Vervolgens zullen we magnetische resonantie spectroscopie (MRS)
gebruiken om te onderzoeken of basisniveaus van bepaalde neurotransmitters
(specifiek, GABA en lactaat in het striatum) verschillen tussen de drie groepen
en of ze individuele verschillen in het nivo van cognitieve controle
voorspellen. Door het genereren van inzicht in de mechanismen die ten
grondslag liggen aan verstoorde cognitieve controle bij schizofrenie, kunnen
nieuwe mogelijkheden voor gedragsmatige en farmacologische behandeling creëren.

Een groep van 30 gezonde vrijwilligers, 30 schizofrenie patienten die medicatie
gebruiken, en 30 eerstegraads familieleden van patienten met schizofrenie
zullen aan verschillende experimenten deelnemen. Alle drie de groepen worden
gematcht voor leeftijd, geslacht, en handigheid om zo demografische
groepverschillente minimaliseren die eventuele gevonden verschillen zouden
kunnen verklaren. Een uitgebreide diagnostische karakterisering van de
patienten en gezonde familieleden zullen reeds zijn voltooid voor alle
deelnemers in het kader van een eerdere studie (protocol nummer: 04/003/0,
Titel: *GROUP Project*). Deelnemers zal worden gevraagd of zij toestemming
verlenen hun gegevens uit dit al lopende onderzoek te gebruiken, om zo het
testen zoveel mogelijk te beperken in de huidige studie en daarmee de overlast
voor de deelnemers. Voor elk deelnemer zullen twee MRI-scans van ongeveer 60
minuten en een gedrags-sessie van ongeveer 2 uur plaatsvinden. Deze bezoeken
zullen worden georganiseerd in drie afzonderlijke sessies. Alle metingen zullen
worden uitgevoerd in het Universitair Medisch Centrum in Utrecht.

Het onderzoek heeft geen directe voordelen voor de proefpersoon. Het onderzoek
kan echter wel bijdragen aan de toekomstige behandeling van cognitieve gebreken
in schizofrenie. Zoals eerder genoemd, zijn dit soort gebreken aan algemeen
kenmerk van schizofrenie, en zijn ze in de praktijk belemmerender voor de
patiënt dan de meer bekende symptomen zoals hallucinaties (Green, 1996). In
twee eerdere studies hebben we bijvoorbeeld gevonden dat de ernst van deze
cognitieve gebreken voorspellend was voor arbeidsparticipatie, terwijl de ernst
van traditionele symptomen dat niet was (Thakkar et al, 2011; Thakker et al,
2013). Desondanks verminderen gangbare medicijnen deze gebreken nauwelijks,
voornamelijk omdat de onderliggende mechanismen niet goed begrepen worden. Het
begrijpen van deze mechanismen kan dus nieuwe ingangen creëren voor gedrags- en
medicinale therapieën.

Schizofrenie wordt bijna altijd behandeld door middel van
dopamine-antagonisten. Het is bekent dat dit soort medicijnen een effect heeft
op het striatum, meetbaar met PET in patiënten met schizofrenie (Kapur et al,
2000). Het begrijpen van de veronderstelde relatie tussen individuele
verschillen in rustmetabolisme in het striatum enerzijds, en in cognitieve
controle over oogbewegingen anderzijds, kan waardevol zijn voor het ontwikkelen
van medicijnen tegen cognitieve gebreken en voor het identificeren welke
patiënten baat kunnen hebben van bepaalde medicijnen. Het is verder zo dat de
combinatie van cognitieve therapie en medicatie in toenemende mate effectief is
in het verminderen van de cognitieve gebreken die gepaard gaan met schizofrenie
(McGurk et al, 2007). Het identificeren van specifieke cognitieve gebreken kan
daarbij leiden tot effectievere en meer gerichte behandelingsstrategieën.
Tenslotte bestaat er bewijs dat niet-psychotische familieleden van
schizofreniepatienten wel degelijk subtiele cognitieve gebreken vertonen
(Sitskoorn et al, 2004), wat suggereert dat deze gebreken een indicator kunnen
zijn van biologische vatbaarheid voor schizofrenie. Om die reden kan het
identificeren van cognitieve gebreken in een stadium voorafgaand aan een
formele diagnose helpen bij een vroege behandeling en een betere prognose.

De risico's van dit onderzoek zijn minimaal. Het is mogelijk dat een
proefpersoon in een MRI-experiment nerveus of moe wordt, maar de
schizofreniepatienten en hun familieleden in deze studie zullen allemaal al
ervaring hebben met MRI door eerdere deelname in een studie genaamd "GROUP
Project" (protocolnummer 04-003/0), en zullen dus de procedure kennen en geen
kenmerken hebben die ze ongeschikt maakt voor MRI. Verder zullen we alle
deelnemers ervan verzekeren dat ze op welk moment dan ook kunnen pauzeren of
hun deelname aan de studie stopzetten. Al met al schatten we de risico's van
dit onderzoek in als minimal in relatie tot de mogelijke voordelen in termen
van het begrijpen van deze ziekte.