Een exploratieve studie naar functionele immuniteit tegen verschillende malaria levensstadia in emigranten die natuurlijk blootgesteld zijn aan P. falciparum

Malaria is een parasitaire ziekte met een aanzienlijke ziektelast in Afrika en
Azië. Plasmodium falciparum, de meest virulente malariaparasiet zorgt jaarlijks
voor ongeveer 451 miljoen klinische gevallen, 800.000 doden en heeft een
negatief effect op de economische ontwikkeling van malaria-endemische gebieden
[1]. Naar schatting zorgt P. falciparum voor een jaarlijks verlies aan
inkomsten van ongeveer 10-20 miljard dollar in Afrika [2]. De transmissie van
P. falciparum kenmerkt zich door verschillende levensstadia. De infectie begint
op het moment dat een geïnfecteerde Anopheles mug een mens bijt en malaria
sporozoieten in de huid injecteert. Deze sporozoieten migreren naar de lever
waar gedurende een week leverstadia multipliceren. Na een week verschijnen
malariaparasieten in de bloedbaan. Een deel van deze bloedstadia ontwikkelt
zich tot seksuele stadia, gametocyten, die opgenomen kunnen worden door een
voedende malariamug en de cyclus completeren door deze mug met malaria te
besmetten [3].

Immuniteit tegen malaria is stadiumspecifiek en ontstaat na herhaalde
blootstelling aan infecties. In gebieden die hoog-endemisch zijn voor malaria
concentreert de meest ernstige morbiditeit en vrijwel alle mortaliteit zich in
kinderen jonger dan 5 jaar [4]. Oudere kinderen en volwassenen kunnen nog wel
besmet raken met malariaparasieten maar ondervinden in het algemeen geen
(ernstige) ziekte meer en dragen een groot deel van de infecties zonder
symptomen te ondervinden [5]. Steriele immuniteit, immuniteit tegen de
sporozoieten of leverstadia die ervoor zorgt dat geen parasieten de bloedbaan
bereiken, is zeer zeldzaam in endemische gebieden. Een recente studie vond geen
bewijs voor steriele immuniteit in Malinese volwassenen ondanks jaren
intensieve blootstelling aan malaria [6].
In tegenstelling tot deze bevindingen bij natuurlijke blootstelling, lijkt
immuniteit veelvuldig efficiënt na experimentele blootstelling. Volwassen
vrijwilligers die driemaal onder beschermende profylaxe blootgesteld werden aan
P. falciparum malaria parasieten bleken allen steriele immuniteit opgebouwd te
hebben [7]; meer dan de helft van hen was ook twee jaar na blootstelling nog
volledig beschermd [8]. Deze bevindingen bevestigen oudere observaties in 2,061
volwassen Roemeense neuro-syfilis patiënten die behandeld werden met malaria en
bij wie een strategie met vier inoculaties gevolgd door malariabehandeling
volledige bescherming gaf [9]. Een soortgelijk fenomeen lijkt plaats te vinden
bij transmissieblokkerende immuniteit. Menselijke antistoffen kunnen de
ontwikkeling van malariaparasieten in de mug voorkomen [3]. Na herhaalde
natuurlijke blootstelling aan malaria is ongeveer 5% van de volwassenen
volledig in staat transmissie te blokkeren [10-12]. In een kleine groep van
zeven missionarissen die op volwassen leeftijd naar Afrika vertrok, daar enkele
jaren woonde en meerdere malaria-episoden meemaakte, bleken 4/7 de transmissie
van malaria efficiënt en langdurig te blokkeren (Bousema, ongepubliceerde
bevindingen). Ook reizigers die op volwassen leeftijd eenmalig blootgesteld
werden aan malaria hebben veelvuldig aantoonbare transmissieblokkerende
antistoffen [13].

De bevindingen van steriele immuniteit in experimentele malaria-infecties en
functionele transmissieblokkerende immuniteit in missionarissen en reizigers
suggereren een rol van leeftijd en gecontroleerde blootstelling aan malaria bij
de opbouw van immuniteit. De deelnemers aan experimentele infecties, reizigers
en de missionarissen zijn bij hun eerste malariablootstelling volwassen met een
normaal ontwikkeld immuunsysteem, een goede gezondheid en een goede
voedingssituatie. Vanuit deze startpositie maken zij een klein aantal infecties
door zonder dat hoge concentraties van bloedstadia bereikt worden [7,9] en, in
het geval van de experimentele infecties, de eerste malen soms onder
beschermende profylaxe [8]. In endemische situaties vindt de eerste
blootstelling al plaats op zeer jonge leeftijd, bereiken infecties vaak hoge
concentraties (waarvan verondersteld wordt dat deze de opbouw van immuniteit
onderdrukken), wordt behandeling vaak pas laat gegeven, wordt beschermende
profylaxe vrijwel nooit gebruikt en zijn ondervoeding en
micronutriëntendeficiënties veelvoorkomend [4].

Er zijn uit endemische gebieden ook aanwijzingen dat de leeftijd van eerste
blootstelling een rol speelt bij de uiteindelijke ontwikkeling van immuniteit.
Bij migranten die vanuit een malariavrij gebied op Java migreerden naar een
hyperendemisch gebied op Papua, was de opbouw van immuniteit bij volwassenen
sneller en efficiënter dan bij kinderen [14-16].

In deze studie willen we immuniteit tegen P. falciparum malaria in volwassen
Westerlingen onderzoeken en vergelijken met reeds verzamelde gegevens. Hiervoor
zullen we functionele immuniteit tegen P. falciparum sporozoiten, leverstadia
en seksuele stadia bepalen in emigranten die op volwassen leeftijd
herhaaldelijk blootgesteld zijn aan malaria. We willen dit doen door eenmalig
plasma en witte bloedcellen (PBMCs) te verzamelen, samen met een korte
vragenlijst. Deze materialen zullen worden geanonimiseerd en vervolgens worden
gebruikt voor een aantal functionele immunologische testen. De resultaten
zullen vergeleken worden met reeds verzamelde gegevens van volwassenen uit
malaria-endemische gebieden die vanaf kinderleeftijd veelvuldig blootgesteld
zijn aan malaria. De bloedmonsters van Nederlandse emigranten en mensen die
opgroeiden in een malaria-endemisch gebied zullen vervolgens vergeleken worden
door high throughput immune profiling methoden.

Dwarsdoorsnede onderzoek (cross-sectional survey)

De belasting voor deelnemers in dit onderzoek is minimaal.
Enkel het informed consent formulier bevat identificerende informatie. Dit
formulier zal bewaard worden in een metalen brandveilige kast en is enkel
toegankelijk voor de Principal Investigator, Prof. Robert Sauerwein.
Deelnemers zullen worden gerekruteerd en vervolgens worden geïncludeerd door
een ervaren studiearts. Nadat informed consent is verkregen zal een korte
vragenlijst worden afgenomen.
Eenmalig zal 32mL veneus bloed worden afgenomen door een ervaren arts of
verpleegkundige. De risico*s die hiermee gepaard gaan zijn minimaal en
verschillen niet van een situatie waarbij veneus bloed voor diagnostische
doeleinden verkregen wordt.
De vragenlijst en de bloedproducten zullen gecodeerd worden opgeslagen.