Klinische en neurobiologische kenmerken van muscarine receptor-deficiëntie schizofrenie (MRDS)

Schizofrenie is een ernstige, chronische psychiatrische stoornis die zich
meestal voor het eerst openbaart in de vroege volwassenheid. De huidige
behandeling met antipsychotica heeft geen therapeutisch effect op cognitief
disfunctioneren, een van de meest invalidiserende aspecten van de schizofrenie.
Cognitief disfunctioneren is sterk geassocieerd met dagelijks functioneren en
daarom essentieel voor behandeling. Uit onderzoek is gebleken dat de
neurotransmissie van acetylcholine en het functioneren van de muscarine (M1)
receptor, specifiek in de frontale cortex en de hippocampus, geassocieerd is
met cognitief functioneren. Uit recent post-mort blijkt dat een subgroep
schizofrenie patiënten tot 75% minder M1 receptoren in de frontale cortex en
hippocampus heeft - deze groep wordt ook wel muscarine receptor deficientie
schizofrenie (MRDS) genoemd. Binnen deze groep is het onduidelijk of zij
premorbide cognitieve disfunctioneren vertonen dat geassocieerd wordt met
psychose. Dit onderzoek tracht MRDS in- vivio te identificeren en de bij
behorende cognitive en klinische kenmerken in kaart te brengen om zo meer
inzicht te krijgen in de neurobioligsche mechanismen van cognitief
disfunctioneren in deze groep patiënten.

In dit onderzoek zal gekeken worden naar de rol van de acetylcholine en
muscarine receptoren in cognitief disfunctioneren in patiënten met een eerste
psychose. Aangezien cognitief disfunctioneren het meest invalidiserende kenmerk
van schizofrenie is en hiervoor geen effectieve behandeling beschikbaar is, is
het noodzakelijk dat er gezocht wordt naar nieuwe potentiële therapeutische
targets. Recentelijk wordt er steeds meer aandacht besteed aan de rol van de M1
receptor als potentiëel target voor verbetering van cognitie. Studies die deze
hypothese in-vivo testen ontbreken echter. Daarom zal in deze studie het
muscarine-acetylcholine systeem in-vivo in kaart worden gebracht.

Het betreft een cross-sectioneel placebo gecontroleerd onderzoek. Alle
patiënten zullen een SPECT scan ondergaan met [123I]IDEX om binding affiniteit
van M1 receptoren te meten. Er zal tweemaal een MRI scansessie plaatsvinden;
eenmaal na toediening van een anticholinerge challenge (biperideen) en eenmaal
na toediening van een placebo. Tijdens beide MRI sessies zullen de deelnemers
een geheugen en sociale cognitie taak uitvoeren.

MRI is een non-invasieve methode. Op twee onderzoeksdagen zullen 3.0 Tesla fMRI, DTI en MRS opnamen worden gemaakt, eenmaal na toediening van biperideen (4mg) een eenmaal na toediening van een placebo. Voor de SPECT scan zal 185 MBq [123I]IDEX intraveneus worden toegediend.

Er worden geen ernstige bijwerkingen verwacht. MRI is een non-invasieve
techniek. Uit onderzoek blijkt dat bijwerkingen van 4 mg. biperideen minimaal
zijn en van korte duur (o.a. droge mond, obstipatie en concentratieproblemen).
De straling van de SPECT scan valt in klasse IIb (tussenliggend) en wordt vaak
gebruikt op de afdeling Nucleaire Geneeskunde van het AMC, zowel bij patiënten
als bij gezonde vrijwilligers. [123I]IDEX is een geregistreerd radioactief
ligand en wordt volgend GMP-criteria geproduceerd.
Belasting voor de deelnemers wordt beschouwd als middelmatig aangezien
deelnemers tweemaal naar het AMC moeten komen en twee verschillende imaging
technieken moeten ondergaan, waarbij eenmaal een cholinergische challenge wordt
gebruikt en eenmaal een intraveneuze injectie.
De risico's van deelname zijn klein en verwaarloosbaar; alle farmacologische
hulpmiddelen en technieken zijn geregistreerd en worden routinematig gebruikt
in zowel het AMC als het AZM.