Circulerende microRNAs als biomarkers in Multiple Sclerose

Multiple Sclerose (MS) kent 3 klinische vormen: (1) Relapsing-Remitting MS
(RR-MS), waarbij relapses met toename van ziekteactiviteit worden afgewisseld
met periodes van (gedeeltelijk) herstel; (2) Secundair Progressieve MS (SP-MS),
waarbij na jaren van RR-MS geen relapses meer optreden maar er een geleidelijke
toename is van uitval en beperkingen zonder spontane verbeteringen; (3) Primair
Progressieve MS (PP-MS), waarbij er nooit relapses zijn geweest maar de
ziekteverschijnselen vanaf het begin geleidelijk toenemen zonder spontane
verbeteringen. In de RR fase van de ziekte is behandeling met immunomodulerende
middelen zinvol, in de SP-fase (en bij PP-MS) hebben deze middelen geen effect
meer. De overgang van RR naar SP-MS is nu alleen achteraf op klinische criteria
vast te stellen. Het is dus bijvoorbeeld onduidelijk wanneer een dure en
belastende behandeling met immunomodulerende middelen gestaakt kan worden. Het
verschil in gevoeligheid voor immunomodelerende therapie geeft ook aan dat het
ziekteproces tijdens de ontwikkeling van MS ook aan verandering onderhevig is
waarbij in de latere fase van de ziekte neurodegeneratieve aspecten
belangrijker lijken te zijn dan inflammatie.

Micro RNAs (miRNAs) zijn niet coderende kleine RNAs die een belangrijke rol
spelen bij het regelen van de expressie van belangrijke eiwitten. Recent
onderzoek heeft laten zien dat er vele honderden miRNAs zijn met verschillende
functies. In andere ziekten is al aangetoond dat bepaalde patronen van miRNAs
ziekte en ziekte-fase specifiek kunnen zijn. Hoewel miRNAs hun rol spelen in
weefsel is het mogelijk miRNAs uit bloed te isoleren en te identificeren.
Bepaalde profielen van miRNAs blijken in weefsle ook gecorreleerd te kunnen
worden aan specifieke ziektemechanismen zoals inflammatie of neurodegeneratie.
Onze hypothese is dat miRNA profielen in serum kunnen dienen als ziektemarker
en als marker voor de overgang van RR naar SP-MS. Daarnaast kunnen miRNA
profielen veel zeggen over het onderliggende ziekte proces.

Primaire doel: het identificeren van miRNA profielen in bloed die geassocieerd
zijn met de overgang van RR naar SP-MS. Het ontwikkelen van een test op basis
van de gevonden profielen die gebruikt kan worden in de klinische praktijk.

De exploratieve fase van het onderzoek waarbij miRNA profielen worden bepaald
in gepaarde plasma en liquor monsters van patienten met RR-, SP- en PP-MS maakt
gebruik van monsters verkregen van de Nederlandse Hersenbank. Om deze profielen
te valideren is het onderzoek opgezet waarvoor nu toestemming wordt gevraagd.
In de validatie fase zullen de gevonden miRNA profielen eerst worden getest in
een transversale studie waarbij nieuw verkregen plasma monsters van patienten
met RR (n=30), SP (n=30) en PP-MS (n=30) worden gebruikt. Hiervoor worden
single miRNA PCR assays gebruikt. Vervolgens zal in een longitudinale studie
worden bepaald of deze miRNA profielen inderdaad de overgang van RR- naar SP-MS
markeren. Daartoe zal bij een groep van 200 patienten met RR-MS met een
ziekteduur van meer dan 5 jaar bij ieder polikliniek bezoek bloed worden
afgenomen, gemiddeld 2 keer per jaar, gedurende maximaal 3 jaar. De verwachting
is dat gedurende de studieduur 10% van de patienten in deze groep zullen
converteren naar SP-MS. De plasma monsters van voor en na de conversie zullen
worden gebruikt. De diagnose SP-MS wordt gesteld op grond van de gereviseerde
McDonald criteria, bevestigd door 3 neurologen (dr. D.J. Heersema, dr. J.F.
Meilof en dr. J. Nielsen).

De belasting voor patienten en het risico op complicaties wordt als gering
geschat aangezien het alleen gaat om het verrichten van venapuncties. Dit
gebeurt in aansluiting aan een reguliere poliklinische afspraak, patienten
zullen hiervoor niet apart de polikliniek hoeven te bezoeken.