Therapeutische drug-monitoring van BRAF- en MEK-remmers in een *real life* cohort van melanoom patiënten

BRAF- en MEK-remmers zijn nieuwe geneesmiddelen bij de behandeling van
melanoom. Inter- en intrapatient variabiliteit in farmacokinetiek bij de
behandeling met BRAF remmers (BRAFi) kan een grote invloed hebben op de
respons. In een fase I met vemurafenib werd een grote interpatient
variabiliteit van plasma concentraties gevonden. Hier was al bewijs aanwezig
dat er een relatie bestaat tussen de plasma concentraties en de
respons/toxiciteit. Er wordt momenteel ook onderzoek gedaan naar de interactie
met voedsel. Door meer te weten te komen over de PK-PD relatie, kan de
behandeling wellicht worden geoptimaliseerd waardoor resistentie en
toxiciteiten voorkomen kunnen worden. Cutaan plaveiselcel carcinoom (CSCC) is
één van de veel voorkomende bijwerkingen (in 18% van de patiënten). Door
bijwerkingen werd bij 38% van de patiënten de dosis gereduceerd. Dit geeft aan
dat de aanbevolen dosering nog niet optimaal is. Door meer inzicht te krijgen
in de farmacokinetiek van BRAF remmers, kan de dosering worden geoptimaliseerd.
Hetzelfde geldt voor MEK remmers (MEKi).

Momenteel is er nog niet genoeg data beschikbaar om TDM toe te passen in de
kliniek. Er is nog geen bevestigende data dat routinematig TDM de de uitkomst
van de therapie verbetert. Door in deze real life cohort van melanoom patiënten
de plasma spiegels to monitoren komen we meer te weten over de farmacokinetiek,
verminderde respons, resistentie en het ontstaan van toxiciteiten bij BRAFi
en/of MEKi behandeling.

Het doel van het onderzoek is om de PK variabiliteit van vemurafenib,
dabrafenib en trametinib te beschrijven en verband te leggen tussen de PK en
effectiviteit. Meer inzicht in de PK-PD relatie kan worden gebruikt om therapie
te optimaliseren en om resistentie te voorkomen. Daarnaast wordt er onderzocht
welke parameters invloed kunnen hebben op de farmacokinetiek en
farmacodynamiek. Om therapeutic drug monitoring minder invasief te maken zal er
dried blood spot methode worden gevalideerd.

Dit is een longitudinale follow-up van een cohort melanoom patiënten die in het
Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis worden behandeld met vemurafenib, dabrafenib
en/of trametinib. Patiënten worden behandeld met vemurafenib, dabrafenib en/of
trametinib zoals is voorgeschreven door de behandelend arts. Er worden verder
geen interventies gedaan. Er zullen samples worden afgenomen gedurende routine
follow-up, tenzij er een incident plaatsvindt. In dit geval zal de afname van
samples worden geïntensifieerd.

- Bloed zal worden afgenomen voor farmacokinetisch (vingerprik + 4 mL bloed,
maandelijks) onderzoek en voor farmacogenetisch onderzoek (1 x 4 mL).
- Patiënten die deelnemen kunnen worden gevraagd om éénmalig urine en faeces
mee te nemen.
- Patiënten worden gevraagd om dagelijks te noteren of de dosering met of
zonder voedsel is ingenomen.