De invloed van bijzondere patientkarakteristieken op everolimus blootstelling

Everolimus is een mTOR inhibitor, geregistreerd voor de behandeling van
verschillende maligniteiten. Recent is everolimus in combinatie met exemestaan
goedgekeurd voor de behandeling van postmenopauzale vrouwen met gemetastaseerd
hormoon receptor positief, HER2-negatief mammacarcinoom, met progressie na
behandeling met letrozol of anastrozol.
Everolimus wordt oraal toegediend en heeft een aanzienlijke interindividuele
variabiliteit in blootstelling (bloedspiegel), hetgeen grotendeels onverklaard
is. In de transplantatie geneeskunde wordt het effect erkend van deze grote
interpatient variabiliteit in farmacokinetiek op de behandel uitkomsten en
wordt de dosering geindividualiseerd aan de hand van spiegels. De praktijk van
dosis individualisering is echter niet geintroduceerd bij de behandeling van
maligniteiten. Dit terwijl er data zijn dat een hogere everolimus blootstelling
is geassocieerd met een hogere kans op tumorreductie, maar helaas ook een
hogere kans op bijwerkingen.
Indirecte gegevens suggereren dat ouderdom en overgewicht mogelijk de
blootstelling van everolimus beinvloeden. Onder postmenopauzale vrouwen komen
deze subpopulaties frequent voor. Mogelijk moeten deze patieten op voorhand al
een aangepaste dosering krijgen.
Om deze vragen te beantwoorden, gaan we onderzoeken of everolimus blootstelling
in ouderen en obese patienten anders is ten opzichte van controle patienten.
Er is een aanzienlijk tijdsbestek tussen start van de behandeling en de
standaard evaluatie van de behandeling. eerder inzicht in het effect van de
behandeling kan van groot belang zijn. Mogelijk kan het bepalen van metabole
respons met behulp van [18F] Fluorodeoxyglucose-Positron Emission Tomography
(FDG-PET) een waardevol instrument zijn, behandeling met een mTOR inhibitor
heeft immers al snel een effect op de activiteit van oncogene eiwitten. Inzicht
in de correlatie tussen metabole respons (FDG-PET) en everolimus spiegels
enerzijds en klinische respons anderzijds, helpt ons om vast te stellen of deze
benadering in de toekomst waardevol is om al vroeg in de behandeling van een
patient de behandeling aan te passen.

Primaire doelstellingen:
- Vaststellen van het effect van ouderdom (leeftijd * 70 jaar) op everolimus
farmacokinetiek (AUC0-24hr)
- Vaststellen van het effect van obesitas (BMI * 30 kg/m2) op everolimus
farmacokinetiek (AUC0-24hr)

Secundaire doelstellingen:
- Vaststellen van de correlatie tussen vroege metabole respons (FDG-PET) en
klinische respons (CT na 3 maanden)
- Vaststellen van de correlatie tussen vroege metabole respons en everolimus
blootstelling
- Vaststellen of everolimus dosis escalatie op basis van farmacokinetiek (AUC)
leidt tot een verbetering in metabole respons ten op zichte van geen dosis
escalatie en ten op zichte van voor dosis escalatie.
- Vaststellen of everolimus blootstelling is gecorreleerd met incidentie en
ernst van bijwerkingen
- Vaststellen of everolimus blootstelling is gecorreleerd met klinische respons

Dit is een prospectieve, postregistratie, farmacologische, multicenter studie.
We zullen farmacokinetiek van everolimus vergelijken tussen oudere, obese en
controle patienten op dag 14, wanneer er een steady state farmacokintiek is
bereikt.
Een deel van de patienten zal gevraagd worden om deel te nemen in een arm van
de studie die zicht richt op beeldvorming met FDG-PET. In deze imaging arm
wordt er een FDG-PET met lage stralingsdosis CT verricht voor start van de
behandeling en op dag 14 en 35 van de behandeling met everolimus en exemestaan.
We zullen hierbij onderzoeken of vroege metabole respons voorspellend is voor
tumor response zoals te zien op een CT op dag 90 na start van de behandeling.
Patienten die deelnemen aan de imaging arm die op dag 15 een AUC hebben die
lager is dan gemiddeld (550 µg*hr/L) zullen worden gerandomizeerd in een 2:1
verhouding tussen het wel of niet dosis escaleren van de everolimus. Hierna
wordt de farmacokinetiek herhaald op dag 36.
Patienten worden vervolgd tot progressieve ziekte objectief is vastgesteld om
de progressie vrije overleving vast te stellen. Het moment en de reden van het
staken van de behandeling met everolimus en exemestaan wordt vastgelegd.

Patienten die deelnemen aan de imaging arm die op dag 14 een AUC onder 550 µg*hr/L hebben zullen 2:1 worden gerandomizeerd tussen wel of geen dosis escalatie. Dosis escalatie wordt uitgevoerd conform onderstaand algoritme. De dosis escalatie wordt uitgevoerd vanaf dag 22. Bij patienten die worden gerandomizeerd voor geen dosis escalatie kan na dag 36 de behandelend arts alsnog beslissen om de dosis te verhogen als hij/zij denkt dat dat in het belang van de patient is. Dose escalatie algortime: AUC (µg*hr/L) > 550: everolimus dosis: eenmaal daags 10mg AUC (µg*hr/L) 440 < x > 550: everolimus dosis: eenmaal daags 12,5mg AUC (µg*hr/L) 365 < x > 440: everolimus dosis: eenmaal daags 15mg AUC (µg*hr/L) 315 < x > 365: everolimus dosis: eenmaal daags 17,5mg AUC (µg*hr/L) > 315: everolimus dosis: eenmaal daags 20 mg

Patienten wordt gevraagd om gedurende 14 dagen een dagboek bij te houden van
everolimus inname, andere medicatie en klachten die mogelijk een bijwerking
zijn van de medicatie. Op dag 14 komen de patienten naar hun kliniek voor de
afname van farmacokinetiek. Daar wordt een venflon geplaatst en wordt er zes
maal bloed afgenomen vanaf het moment voor inname van de everolimus tot 8 uur
na inname. De opname op de dagbehandeling is dus 8 tot 9 uur.

Patienten die ook deelnemen aan de imaging arm (betreft extra PET scan) wordt
gevraagd om het dagboek bij te houden gedurende 36 dagen. Bij hen wordt de
farmacokinetiek niet alleen afgenomen op dag 14, maar ook op dag 36, op
dezelfde wijze. Daarnaast wordt er driemaal een FDG-PET met lage dosering
straling CT gemaakt . Dit wordt uitgevoerd in het UMCN te Nijmegen. Patienten
moeten zes uur nuchter zijn voor de FDG-PET. De totale stralingsdosis is
gewichtsafhankelijk, maar wordt geschat op 4 millisievert (mSv) per PET, dus 12
mSv cumulatief.
Patienten die deelnemen aan de imaging arm en die randomizeren voor dosis
escalatie hebben mogelijk een sterker antikanker effect, maar hebben ook meer
risico op bijwerkingen. Indien een patient hinder ondervindt van de
bijwerkingen kan de dosis weer verlaagd worden.
De evaluatie van de ziekte verloopt volgens de standaard zorg, met behulp van
een CT drie maanden na start van de behandeling.

Voordelen van deelname zijn dat patienten en hun behandelend arts inzicht
krijgen in de individuele bloedspiegel van everolimus. Bij deelname aan de
imaging arm krijgen ze ook inzicht in de metabole respons van de tumor.