Sphingolipiden profiel in tracheale aspiraten: nieuwe biomarker voor BPD;Lekentitel: Voorspellen van chronische longziekte bij te vroeg geboren kinderen

Bronchopulmonale dysplasia (BPD) is de meest voorkomende complicatie van
vroeggeboorte: in Nederland ontwikkelen elk jaar ongeveer 2000 te vroeg geboren
kinderen BPD. De socio-economische impact van BPD is groot, omdat tegenwoordig
steeds meer vroeg geboren kinderen overleven met BPD. Dit gaat gepaard met
zowel pulmonale lange termijn complicaties (verminderde longgroei, beperkte
inspanningstolerantie en ontwikkeling van chronisch obstructieve longziekten
(COPD) ) als neurologische en cognitieve problematiek.
BPD wordt klinisch gedefinieerd als noodzaak voor zuurstofsuppletie op de
leeftijd van 28 dagen post partum. De etiologie is multifactorieel en bestaat
uit genetische predispositie en blootstelling aan bepaalde omgevingsfactoren,
zoals prematuriteit, dysmaturiteit, noodzaak voor mechanische beademing (baro-
en volumetrauma), blootstelling aan zuurstof, pre- en postnatale infecties en
aanwezigheid van een persisterende ductus van Botalli. Pathologisch wordt BPD
gekarakteriseerd door afwijkende longontwikkeling met minder en grotere alveoli
en abnormale vascularisatie. De behandelingsmogelijkheden van BPD zijn beperkt
en gericht op symptoombestrijding.
Biomarkers die de ontwikkeling van BPD kunnen voorspellen en mogelijke nieuwe
aangrijpingspunten vormen voor vroege therapeutisch interventie zouden een
doorbraak zijn in het voorkomen van BPD.

In een muismodel voor BPD hebben we recent een toename aan sphingolipiden (m.n.
ceramiden) in de long aangetoond. Sphingolipiden zijn belangrijke onderdelen
van de celmembraam, maar reguleren tevens celproliferatie en celdood,
barrièrefunctie van het endotheel, vaatnieuwvorming en immuunreacties. Ook
bleek dat suppletie van D-sphingosine normalisatie van het ceramide gehalte
induceerde en reeds aanwezige alveolaire schade verbeterde. Dit suggereert dat
sphingolipiden een belangrijke rol spelen in de ontwikkeling van BPD en
gebruikt kunnen worden als een vroege biomarker voor de ontwikkeling van BPD,
en mogelijk zelfs een nieuw aangrijpingspunt zijn voor therapeutisch handelen.

1. Het identificeren van nieuwe biomarkers voor BPD, specifiek in
sphingolipiden- en oxylipin profielen in trachea-aspiraten van prematuur
geboren kinderen
2. De ontwikkeling van BPD voorspellen op basis van deze sphingolipiden- en
oxylipin profielen
3. Het ontdekken van mogelijke nieuwe aangrijpingspunten voor preventie van en
therapeutische interventie bij BPD

Prospectieve, observationele studie.

Inclusie van 150 prematuur geboren kinderen < 32 weken zwangerschapsduur, die
in de eerste levensweek op basis van een primair respiratoire reden invasieve
mechanische beademing nodig hebben d.m.v. een endotracheale tube.
Trachea-aspiraten zullen worden verzameld direct na intubatie en zolang het
kind geïntubeerd is ook na 24 uur (minimaal 6 uur na de laatste surfactant
toediening), na 3, 5, 7, 10 en 14 dagen.
De monsters zullen direct worden ingevroren (-80 graden celcius) en bewaard.
Door middel van massa spectrometrie technieken worden spingolipiden- en
oxylipin profielen in de trachea-aspiraten bepaald. Op dag 28 na geboorte
worden de kinderen geevalueerd volgende de oude diagnose BPD aan de hand van
zuurstofafhankelijkheid. Op de leeftijd van 36 weken wordt de diagnose BPD
gesteld op basis van of de kinderen 28 dagen of langer zuurstofafhankelijk zijn
geweest. Verder zal er een zuurstofreductietest worden verricht om de mate van
ernst van de BPD te bepalen (Figuur 1 Flow diagram in onderzoeksvoorstel). Voor
elke patient duurt de studie van geboorte tot de leetfijd van 36 weken. We
denken 1 jaar nodig te hebben om alle patienten te includeren.

Het is noodzakelijk om dit onderzoek te verrichten in te vroeg geboren
neonaten. Aangezien je onderzoek wilt doen naar een marker die de ontwikkeling
van BPD kan voorspellen, is het nodig dit te onderzoeken in een populatie die
risico heeft op het ontwikkelen van deze aandoening.
Neonaten die participeren in dit onderzoek zullen persoonlijk geen baat hebben
bij deelname. Er zijn echter ook geen risico's verbonden aan deelname.
Wanneer ouders toestemming geven voor deze studie, worden tracheale aspiraten
verzameld gedurende een routine klinische procedure van uitzuigen. Wanneer
spingholipiden profielen inderdaad een betrouwbare marker voor het ontwikkelen
van BPD blijken te zijn, is het in de toekomst mogelijk te ontwikkeling van BPD
in een vroege fase te voorspellen en behandeling te starten. Verder zijn
sphingolipiden een mogelijk nieuw aangrijpingspunt voor de behandeling van BPD.