Primair hyperaldosteronisme en endotheliale ischemie-reperfusieschade

Patiënten met primair hyperaldosteronisme hebben een verhoogde kans op
cardiovasculaire ziekten, onafhankelijk van de bloeddruk. In patiënten met een
acuut myocardinfarct zijn de plasma aldosteronwaarden, zelf in de normale
range, geassocieerd met een verhoogde mortaliteit. Ook bij patiënten met
hartfalen zijn de plasma aldosteronwaarden verhoogd (RAAS activatie) en hebben
grote trials uitgewezen dat mineralocorticoid receptorantagonisten de
mortaliteit vermindert.

In veel diermodellen van ischemie-reperfusieschade vergroot de toediening van
aldosteron de grootte van het myocardinfarct en zorgen mineralocorticoïd
receptorantagonisten voor een reductie in de grootte van het myocardinfarct.

Het basis van het bovengenoemde denken wij dat patiënten met primair
hyperaldosteronisme een verhoogd risico op hart- en vaatziekten hebben doordat
zij gevoeliger zijn voor ischemie-reperfusieschade. Een goede methode om dit te
onderzoeken is de flow gemedieerde vasodilatatie (FMD) in a. brachialis te
meten met behulp van echo-doppler. Met deze methode is al eerder gevonden dat
bij patiënten met hypertensie de FMD verminderd is bij hoge aldosteron-renine
ratio's.
Het effect van ischemie en reperfusie op de FMD bij hoge aldosteron-renine
ratio's is echter nooit onderzocht.

Het onderliggende mechanisme van negatieve effecten van aldosteron op
ischemie-reperfusie is nog onbekend. In een recente dierstudie was het
beschermend effect van de mineralocorticoid receptorantagonist canrenoate
compleet verdwenen in CD-73 en adenosinereceptor knock-out muizen. CD73 is het
enzym dat de extracellulaire vorming van adenosine katalyseert. Dit suggereert
dat adenosine belangrijk is voor het cardioprotectieve effect van
mineralocorticoid receptorantagonisten.

Wij denken dat patiënten met primair hyperaldosteronimse een verhoogd risico op
ischemie-reperfusieschade, t.o.v. patiënten met primaire hypertensie hebben,
ten gevolge van een verminderde CD73 activiteit door het verhoogd aldosteron.

De resultaten van de studie verklaren het onderliggende mechanisme van het
verhoogde risico op cardiovasculaire ziekten bij patiënten met primair
hyperaldosteronisme. Het is de eerste studie die suggereert dat patiënten met
primaire hyperaldosteronisme gevoeliger zijn voor ischemie-reperfusieschade,
ten gevolge van een verminderde acitiveit van het enzym CD73.
Als blijkt dat de CD73-activiteit bij deze patiënten inderdaad verlaagd is, zal
additionele therapie (zoals b.v. rosuvastatine (gezien deze statine CD73
up-reguleert) gewenst zijn bij deze patiënten om het risico op cardiovasculaire
events te verminderen.

Bij patiënten die naar het UMC St Radboud worden verwezen met de verdenking op
primair hyperaldosteronisme, zal de antihypertensieve therapie worden omgezet
naar medicatie die niet interfereert in het RAAS-systeem, zodat de diagnose met
een aldosterone-renine-ratio en zoutbelastingstest kan worden bevestigd.
Omdat het moment dat patiënten verdacht worden van primair hyperaldosteronisme,
zal de eigen medisch specialist de onderzoeker informeren. De onderzoeker licht
het onderzoek toe (zowel mondeling als schriftelijk (proefpersoneninformatie),
waarna de patiënt minimaal 24 uur de tijd heeft om na te denken over deelname.

Indien de patiënt wil deelnemen aan het onderzoek en na screening geschikt is
gebleken, zal de antihypertensieve therapie worden voortgezet met diltiazem,
eventueel aangevuld met hydralazine (oordeel door eigen arts). Het experiment
kan dan na minimaal 1 week worden uitgevoerd. Er zullen uiteraard ook patiënten
zijn die al in het diagnostisch traject behandeld werden met diltiazem (en geen
dihydropiridine calciumantagonist) en voor deze patiënten geldt dat het
onderzoek dus niet voor een vertraging zorgt in de behandeling
(mineralocorticoïd receptorantagonist).

Op de experimentele dag zal bloed worden afgenomen om de CD73-activiteit op
mononucleaire cellen te bepalen. Ook wordt bloed afgenomen om de concentratie
van de endogene nucleoside adenosine te bepalen. De flow gemedieerde dilatatie
(FMD) in de a. brachialis zal worden uitgevoerd voor en na 20 min ischemia,
gevolgd door 20 min reperfusie.
De ischemie wordt geïnduceerd door het oppompen van een bovenarmsmanchet.

Voor de controle patiënten (namelijk patiënten met primaire hypertensie) geldt
ook dat de antihypertensieve therapie wordt omgezet in diltiazem (eventueel
aangevuld door hydralazine). Ook bij hen zal na minimaal 1 week het experiment
worden uitgevoerd.
Bij zowel de patiënten met primair hyperaldosteronisme als de patiënten met
primaire hypertensie dienen statines minimaal een week voor het experiment
gestopt te zijn, aangezien we eerder hebben aangetoond dat rosuvastatine het
enzym CD73 up-reguleert.

We zullen proberen geen verschillen te laten bestaan tussen beide groepen wat
betreft geslacht, leeftijd en bloeddruk.

Het risico van deelname is erg laag, gezien het meten van de brachiale FMD
non-invasief is. Wel kan het een onaangenaam of pijnlijk gevoel geven, dat wel
reversibel is.
Bij de screening (kreatinine, glucose, cholesterol, natrium, kalium) en voor
het onderzoek (isolatie van mononucleaire cellen en aldosteron en renine) zal
bloed worden afgenomen met het kleine risico op een hematoom.

Omdat de patiënten een ochtend extra naar het onderzoekscentrum dienen te
komen, zal dit extra belasting qua tijd (1 dagdeel) en kosten (reiskosten) met
zich meebrengen.