De effecten van rectaal korte keten vetzuur toediening op humaan substraat- en energiemetabolisme

Microbiota lijken belangrijk te zijn bij vetdistributie, insulinesensitiviteit
en glucose- en vetmetabolisme. De microbiota
kunnen daarom een rol spelen bij de ontwikkeling van obesitas en type 2
diabetes. De rol van korte keten vetzuren,
welke gevormd worden door fermentatie van onverteerde koolhydraten, hierin is
nog onduidelijk. Aan de ene kant blijkt
uit de literatuur dat korte keten vetzuren energie-extractie uit het dieet
stimuleren en hierdoor zorgen voor
gewichtstoename. In contrast hiermee heeft toediening van onverteerde vezels,
welke dus leidt tot een verhoging van
korte keten vetzuur formatie, een positief effect op lichaamsgewicht en
insulinegevoeligheid. Een studie toont aan dat
butyraat toediening (een bepaalde vorm van korte keten vetzuren) preventief
werkt op het ontwikkelen van obesitas en
insulineresistentie in muizen.
Op dit moment is onze kennis over de effecten van korte keten vetzuren op
humaan metabolisme (in de darm of
systemisch) niet uitgebreid. Toch is het belangrijk om de fysiologie van het
korte-keten vetzuurmetabolisme in mensen
te onderzoeken, vooral door de vele positieve effecten die worden toebedacht
aan bepaalde voedingsvezels
(prebiotica). Ook de interactie met de microbiota in de darm is van belang.
Onze algemene hypothese is dat een
verschillende beschikbaarheid van korte keten vetzuren het humaan metabolisme
op verschillende manieren
beïnvloedt. Om te bepalen of rectale toediening van korte keten vetzuren een
goed model is om de metabole effecten
van korte keten vetzuren te onderzoeken, hebben wij eerst een pilot studie
uitgevoerd (METC 11-3-079, NL38679.068.11),
waarin we bepaald hebben of rectale en proximale toedieningen van
natriumacetaat dezelfde effecten hebben op substraat- en energiemetabolisme.
De primaire uitkomstparameter vetoxidatie was significant veranderd na
toediening van 180mM natriumacetaat in het
distale deel van de darm (zie objectives). In tegenstelling tot het distale
deel werd er geen significant effect gevonden
bij onze primaire uitkomstparameters na administratie in het proximale deel van
de darm. Om deze reden zullen we de
korte keten vetzuren via klysma*s in het distale deel van de darm toedienen in
de korte termijn studie.
Het totale TIFN-project, waar dit onderzoek onder valt, zal meer inzicht bieden
in hoe een verhoogde beschikbaarheid
van een 'goede' korte keten vetzuur-mix als basis kan dienen voor rationele
voedingsstrategieën voor preventie en
behandeling van obesitas en diabetes mellitus.

Gebaseerd op onze hypothese dat de toediening van korte keten vetzuren
positieve effecten heeft op substraat- en
energiemetabolisme, zijn en zullen de volgende doelstellingen worden behandeld:
- In de verhevigde studie (METC 11-3-079, NL38679.068.11) hebben we onderzocht
of rectale toediening van korte-keten vetzuren (acetaat) een goed model voor
het bestuderen van de metabole effecten in mensen. Hierbij hebben we gekeken of
toediening van natriumacetaat op
verschillende locaties in het colon (proximaal of distaal) een verschillend
effect had op parameters van substraat- en
energiemetabolisme en de duur van effect van natriumacetaat-toedieningen op
makers van substraat- en
energiemetabolisme te onderzoeken.
Een analyse van onze primaire uitkomstparameter vetoxidatie laat een verhoging
van 23% in vetoxidatie zien over de
eerste 2u basale meting (significant, p=<0.05) na distaal infusie van de hoge
concentratie natriumacetaat (180mM),
vergeleken met de placebo oplossing. Proximaal vonden we geen significante
verschillen in onze primaire
uitkomstmaten. Uit deze data blijkt dat rectale infusie een goed model is om
metabole effecten van korte keten
vetzuren te onderzoeken. Om deze reden zullen we klysma*s gebruiken in deze
studie om de korte keten vetzuren toe te
dienen.
Gebaseerd op onze hypothese dat een verschillende beschikbaarheid van korte
keten vetzuren het humaan
metabolisme op verschillende manieren beïnvloedt, zullen de volgende
doelstellingen worden behandeld in deze studie:
- De korte termijn effecten onderzoeken van de korte keten vetzuren in
verschillende
combinaties op markers van substraat- en energiemetabolisme via rectale
toedieningen in nuchtere toestand en na een
orale glucose toediening.
Met de meest veelbelovende korte keten vetzuur combinatie gevonden in deze
studie, zullen we
een langere termijn studie (14 dagen) opzetten waarbij we de effecten op
insuline sensitiviteit en markers van
substraat- en energiemetabolisme zullen onderzoeken in proefpersonen met
overgewicht.

Na het screenings bezoek, zal de proefpersoon 4 keer naar de universiteit komen
in 21 dagen. Gedurende de testdag
(elk ongeveer 6u per dag), zal een rectale infusie van 200mL met een combinatie
met natriumacetaat 24mmol, natrium butyraat 8mmmol en propionaat 8mmmol, een
combinatie met natriumbutyraat 14mmol, natrium acetaat 18mmol en
natriumpropionaat 8mmol, en een combinatie met natriumpropionaat 14mmol,
natrium acetaat 18mmol en
natriumbutyraat 8mmol of een placebo (40mmol NaCl) worden toegediend in een
gerandomiseerde volgorde. Via een
'ventilated hood' en bloedafnames uit een distale armvene worden markers van
substraat- en energiemetabolisme
onderzocht.

Gedurende de testdag (elk ongeveer 6u per dag), zal een rectale infusie van 200mL met een combinatie met natriumacetaat 24mmol, natrium butyraat 8mmmol en propionaat 8mmmol, een combinatie met natriumbutyraat 14mmol, natrium acetaat 18mmol en natriumpropionaat 8mmol, en een combinatie met natriumpropionaat 14mmol, natrium acetaat 18mmol en natriumbutyraat 8mmol of een placebo (40mmol NaCl) worden toegediend in een gerandomiseerde volgorde. Het infusie zullen twee keer per test dag ingebracht worden, een keer in gevast en een keer na een glucose-drank.

Alle proefpersonen worden gescreend voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
en ontvangen hierdoor
informatie over hun gezondheid. Ook ontvangt de deelnemer een financiële
vergoeding voor het deelnemen aan het
onderzoek. Voor de toekomst kan het onderzoek wel nuttige gegevens opleveren.
Het algemene belang van deze
studie is dat er nog nooit humane interventiestudies zijn gedaan met het korte
keten vetzuur butyraat, propionaat en de
combinaties van korte keten vetzuren die we zullen onderzoeken, en hun effect
op humaan substraat- en
energiemetabolisme. De concentraties van acetaat, propionaat en butyraat die
worden bereikt in de studie komen
overeen met concentraties die bereikt kunnen worden met een dieet hoog in
vezels en zijn daarom in de fysiologische
gebied.
Proefpersonen kunnen de tijd die ze in het onderzoek investeren als een
belasting ervaren. De proefpersonen komen
in de studie ongeveer 24 uur naar de universiteit, met voorafgaand een
screeningsbezoek van 1 uur.
Gedurende alle bezoeken zal bloed worden afgenomen via een infuus. Bloedafnames
kunnen een lokaal hematoom
veroorzaken. Enkele deelnemers rapporteren pijn van een bloedafname.
In de studie wordt gebruik gemaakt van klysma's. De procedure van rectale
infusie kan als vervelend worden ervaren door de proefpersonen en men kan hier
tegenop zien. Gedurende het toedienen van het klysma zal de coördinerende
onderzoeker zorg dragen voor de privacy van de proefpersonen. Klysma*s worden
in de kliniek dagelijks gebruikt voor allerlei doeleinden, zoals bijvoorbeeld
het verwijderen van faeces als een patiënt geobstipeerd is, ter voorbereiding
van het rectum voorafgaand aan een endoscopie, of ter toediening van medicatie
of pijnstilling. Klysma*s kunnen verschillen in volume (3mL - 1L), afhankelijk
van de locatie van het colon dat bereikt moet worden door de vloeistof. In
studie 1 zullen klysma*s van 200mL worden gebruikt. In een andere studie
waarbij 300mL klysma*s werden gebruikt om korte keten vetzuren toe te dienen in
gezonde proefpersonen, trad er geen irritatie, ongewenste stoelgang of
bijwerking op door gebruik van het klysma. Tijdens het toedienen van het klysma
zal de onderzoeker zorgen voor de privacy van de proefpersonen. Er is een klein
risico op rectumperforatie bij gebruik van klysma's. In andere studies werden
er geen effecten zoals irritatie, uitlokking van peristaltiek of andere
bijwerkingen gevonden, zelfs na toediening in een hoger volume per minuut. Deze
studies werden goedgekeurd door de METC (MEC 06-3-067, MEC 06-3-020, MEC
06-3-071).