Onderzoek naar de invloed van een gastric bypass op de opname in het lichaam van het geneesmiddel metoprolol met directe afgifte.

Obesitas is wereldwijd een groot probleem. In Nederland hebben circa 10% van
alle mannen en vrouwen een BMI van 30 kg/m2 of groter.
Obesitas is een chronische metabole stoornis, gekenmerkt door overmatige
vetopslag op ongunstige plaatsen. Obese mensen hebben een groter ricico op het
ontwikkelen van comorbiditeiten als diabetes mellitus type 2, hart- en
vaatziekten, en artrose. Morbide obesitas, met een a BMI >= 40 kg/m2, gaat
gepaard met een verhoogde sterftekans.
Obese mensen met een BMI >= 40 kg/m2 of >35 kg/m2 met een comorbiditeit, die
niet in staat zijn om zelf af te vallen, komen in aanmerking voor bariatrische
chirurgie. Het aantal patiënten dat een bariatrische operatie ondergaat stijgt
snel. De verschillende bariatrische operaties kunnen worden onderverdeeld in
restrictief (maagband, sleeve), malabsorptief (biliopancreatische omleiding) en
gecombineerd restrictief/malabsorptief (gastric bypass). In Nederland is de
the Roux-en-Y gastric bypass de meest uitgevoerde operatie, nmet op lange
termijn de beste resultaten. Bariatrische chirurgie leidt tot een aanhoudend
gewichtsverlies, verbetering van comorbiditeiten en een toegenomen
levensverwachting.
Theoretisch kan een bariatrische operatie de farmacokinetiek van oraal
ingenomen geneesmiddelen veranderen. Afhankelijk van het type operatie kunnen
diverse factoren de absorptie van een geneesmiddel beïnvloeden. Een restrictie
van de maag heeft invloed op het mengen, de pH en het legen van de maag. Deze
veranderingen kunnen de absorptie van een geneesmiddel beïnvloeden door een
gewijzigde desintegratie en dissolutie. Bovendien kan na een gastric bypass
procedure door de gereduceerde functionele lengte van het maagdarmkanaal de
absorptie van geneesmiddelen in het duodenum en het jejunum zijn verkleind. Dit
kan mogelijk worden tegengegaan door "intestinale adaptatie", waarbij door
mucosale hypertrofie een verhoogde opnamecapaciteit in het resterende deel van
de darmen ontstaat. De absorptie van lipofiele geneesmiddelen kan verminderd
zijn, omdat galzouten pas later met de middelen een emulsie kunnen vormen,
zodat absorptie mogelijk is. Uit onderzoek blijkt, dat na een gedeeltelijke
maagresectie de absorptie van de lipofiele betablokker propranolol significant
lager is in vergelijking met de hydrofiele betablokker atenolol. Hoewel
bariatrische chirurgie theoretisch de farmacokinetiek van geneesmiddelen kan
beïnvloeden, is er slechts weinig bekend over de farmacokinetiek van
geneesmidddelen na bariatrische chirurgie. In dit onderzoek willen wij de
farmacokinetiek van een lipofiel geneesmiddel met directe afgifte voor en na
een Roux-en-Y gastric bypass onderzoeken. Voorlopige resultaten van een
retrospectief onderzoek laten zien, dat metoprolol bij bariatrische patiënten
in de top 15 staat van meest gebruikte geneesmiddelen. De meeste patiënten
gebruiken metoprolol in de vorm van een tablet met gereguleerde afgifte. Daarom
zal een tweede farmacokinetische studie met metoprolol in de vorm van een
tablet met gereguleerde afgifte worden uitgevoerd. Echter het vaststellen van
het effect van een Roux-en-Y gastric bypass operatie op de absorptie van
metoprolol in de vorm van een tablet met directe afgifte is ook van belang.
daarom wordt in dit onderzoek metoprolol in de vorm van een tablet met directe
afgifte onderzocht. Om het effect van een Roux-en-Y gastric bypass vast te
stellen, zal in dit onderzoek de snelheid en mate van absorptie van metoprolol
directe afgifte voor en na de operatie worden vergeleken. De patiënt is
daarbij zijn eigen controle.

Primaire doel: Het bepalen van het effect van een Roux-en-Y gastric bypass op
de snelheid en mate van absoprtie van metoprolol en diens metaboliet α-OH
metoprolol na inname ven een eenmalige orale dosis van 100 mg metoprolol in de
vorm van een directe afgifte tablet aan 10 vrouwelijke vrijwillige bariatrische
chirurgie patiënten, voor en na de operatie.

De farmacokinetische parameters die worden bepaald zijn:
- Cmax De maximum serum concentratie van metoprolol en diens metaboliet.
- Tmax De tijd na orale toediening van metoprolol wanneer de maximum
serum concentratie is bereikt.
- AUC t=0-10 Het oppervlak onder de serum concentratie-tijd curve, een maat
voor de biologische beschikbaarheid van metoprolol tot 10 uur na
inname.

Het effect kan worden vastgesteld met behulp van de ratio's zoals aangegeven in
het studieprotocol.

Het onderzoek bestaat uit een verkennende twee-fasen farmacokinetische studie
met een eenmalige orale dosering van metoprolol onder nuchtere omstandigheden
in patiënten die een bariatrische operatie zullen ondergaan. De patiënt is zijn
eigen controle. De eenmalige dosering van metoprolol wordt tweemaal aan een
patiënt toegediend, één maand voor en zes maanden na de operatie.

Het onderzoek wordt in 2013-2014 uitgevoerd in het klinsch research centrum van
het MCL. De analyse van serum monsters gebeurt in het Klinisch Farmaceutisch
Laboratorium van de ziekenhuisapotheek van het MCL

studiedetails
- in totaal zullen 10 vrijwillige, vrouwelijke bariatrische patienten deelnemen.
- de studie is verdeeld in twee fasen. De eerste fase voor de operatie, de
tweede fase erna.
- Metoprolol tartraat 100 mg tablet met directe afgifte wordt toegepast.
- bij iedere fase verblijft de patiënt 10 uur in het MCL.
- bij iedere fase zullen in totaal 11 bloedmonsters van elk 5 ml worden
afgenomen
- de bloeddruk en hartslag worden regelmatig opgenomen
- Vier maanden na de operatie, voor de start van de tweede fase van de studie,
zal de patiënt met behulp van een vragenlijst worden gevraagd naar symptomen
van het dumping syndroom. Het dumping syndroom wordt gekenmerkt door symptomen
als misselijkheid, trillen, transpireren, diarree, gevoel van licht in het
hoofd, blozen, tachycardie en mogelijk flauw vallen als gevolg is van het eten
van bepaalde voedingswaren, bijvoorbeeld te suikerrijk of te vetrijk voedsel,
of van inname van een te groot volume. Bijwerkingen van metoprolol lijken op
deze symptomen. Indien de patiënt last heeft van deze symptomen, mag de patiënt
niet verder aan het onderzoek deelnemen.

Een eenmalige orale dosis van 100 mg metoprolol in de vorm van een tablet met directe afgifte zal worden toegediend aan 10 vrijwillige vrouwelijke bariatrische chirgurgie patienten, één maand voor en zes maanden na een RYGB operatie.

De deelnemende patiënten hebben zelf geen voordeel van deelname aan het
onderzoek.
Na het geven van written informed consent ondergaan de deelnemers een medisch
onderzoek.
De deelnemers komen vervolgens voor het onderzoek tweemaal een dag in het MCL.
De eerste keer een maand voor de geplande gastric bypass operatie en de tweede
keer zes maanden na de operatie. De procedures zijn beide dagen gelijk. Op de
avond voorafgaande aan iedere studiedag mogen de deelenemers vanaf 22.00 uur
niet meer eten en drinken.
Een eenmalige orale dosering van 100 mg metoprolol kan hypotensie, hoofdpijn en
duizeligheid als bijwerkingen geven, maar deze bijwerkingen zijn mild. De
bloeddruk en hartslag worden regelmatig opgenomen. De deelnemers mogen de
eerste zes uur na inname van de tablet niet gaan liggen. Volgens een vast
tijdschema worden per studiedag 11 bloedmonsters van 5 ml afgenomen. Een
IC-verpleegkundige begeleidt de studie. Een intensivist is beschikbaar voor
vragen en voor de veiligheid van de patiënt.