Effect van cholestase op farmacokinetiek

Verschillen tussen mensen in medicijnmetabolisme kunnen leiden tot grote
variatie in concentratie en daarmee werkzaamheid van medicijnen.
Medicijnmetabolisme wordt door verschillende endogene en exogene factoren
bepaald. Experimentele studies hebben aangetoond dat galzouten een van deze
factoren zijn, aangezien zij de activiteit van cytochroom P450 enzymen en van
glucuronidering kunnen beïnvloeden. Patiënten met posthepatische cholestase
hebben een heel andere samenstelling van galzouten ten op zichte van gezonde
controles, die weer normaliseert na het plaatsen van een stent. Deze groep
patienten vormt daarmee een uniek model om het effect van galzouten op
medicijnmetabolisme te onderzoeken. Daarmee wordt ook inzicht verkregen in de
grootte van het klinisch effect bij mensen en dat zou eventueel tot
doseeraanpassingen van medicijnen kunnen leiden.
Galzouten worden zelf ook geconjugeerd door de lever en bij veranderingen in
levermetabolisme zou dus ook dit galzoutenmetabolisme beïnvloed kunnen worden.
Dit metabolisme is met name na de maaltijd actief. Daarom zal naast het
medicijnmetabolisme ook het postprandiaal galzoutenmetabolisme bij mensen met
en zonder cholestase worden vergeleken.

1) onderzoek naar het effect van het opheffen van posthepatische cholestase op
medicijnmetabolisme
2) onderzoek naar relatie tussen effect van cholestase op medicijnmetabolisme
en effect van cholestase op postprandiaal galzoutenmetabolisme

prospectieve interventie studie

Het onderzoek bestaat uit 2 identieke studiedagen. 1x voorafgaand aan ERCP en 1x 2 weken later (indien ERCP succesvol was). Op een onderzoeksdag krijgen patienten een cocktail van vijf verschillende medicijnen intraveneus (omeprazol 20 mg, warfarine 5 mg, metoprolol 20 mg, caffeine 50 mg en midazolam 0,015 mg/kg), waarna bloed wordt afgenomen op t= 0, 2, 11,5, 15, 29, 41.5, 60, 90,135, 173, 180 and 195 minuten and 3.5, 4, 5, 7, 9 en 24 uur, om medicijnspiegels te bepalen. Tevens krijgen op deze dag een gestandaardiseerde vloeibare lunch, bestaande uit nutridrink, waarna extra samples worden afgenomen om te kijken naar galzoutenmetabolisme.

De belasting van deze studie bedraagt 2x een 12 uur durende opname in het
ziekenhuis, waarbij beide keren een cocktail van 5 medicijnen per infuus wordt
gegeven. Bloed zal worden afgenomen via een tweede intraveneuze catheter
(venflon). In totaal zal het gaan om ongeveer 250 ml bloed.
Het risico van de studie voor patienten is laag. Er is al veel ervaring met de
medicijnen in de dagelijkse praktijk en de doseringen zijn laag dat we - net
als bij een eerdere studie in vrijwilligers - geen bijwerkingen of klachten
verwachten.

Dit onderzoek levert informatie op over veranderingen in medicijnmetabolisme
bij patienten met cholestase. Voor de patienten zelf zal het geen voordelen
opleveren, maar voor toekomstige patienten met cholestase die medicijnen
gebruiken kan informatie uit deze studie wel van belang zijn voor het
optimaliseren van de werking en vermindering van bijwerkingen van medicijnen.