Identificatie van premotore witte stofverbindingen betrokken bij taal voor en na resectie van tumoren in de linker hemisfeer.

Om je in taal uit te drukken zijn de mond en de hand twee belangrijke effector
systemen (spreken, schrijven). Input naar de betrokken motore cortex wordt
gekanaliseerd via premotore cortex gebieden. Stoornissen in taal worden
klassiek veroorzaakt door verstoringen in de linker gyrus frontalis inferior
(Broca*s gebied, expressieve afasie) of het linker posterieure temporale gebied
(Wernicke*s gebied, receptieve afasie). Conductie-afasieën komen door
beschadiging van de fasciculus arcuatus, de witte stof vezels die de verbinding
vormen tussen de twee taalgebieden. In de praktijk blijken afasieën echter een
heterogene groep te zijn, met zowel Broca- als Wernicke-achtige symptomen. In
dit kader kunnen taalstoornissen ook optreden bij beschadiging van de
Supplementary Motor Area (SMA), die variëren van een verminderde spontane
spraak tot mutisme. Zowel voor tumoren bij de SMA als bij perisylvische tumoren
is het preoperatief moeilijk om in te schatten of en welke uitval
verschijnselen postoperatief zullen optreden. Hierbij is het van belang om te
onderkennen dat een functie niet in een geïsoleerd corticaal gebied ligt
gerepresenteerd, maar tot stand komt in een uitgebreider netwerk van verbonden
corticale gebieden. Naast beïnvloeding van deze verbindingen door de tumor
zelf, is beïnvloeding van deze verbindingen bij een neurochirurgische
benadering van de tumor vaak onontkoombaar. In deze studie wordt DTI gebruikt
om de effecten van een tumor op taal-gerelateerd verbindingen naar premotore
gebieden in kaart te brengen.

De SMA is gelegen in de dorsomediale frontale cortex, anterior ten opzichte van
de representatie van de benen op M1, en is te beschouwen als de mediale
uitbreiding van de premotore cortex. De SMA is somatotopisch georganiseerd,
waarbij orofaciale bewegingen veroorzaakt worden door stimulatie anterior in de
SMA, terwijl stimulatie meer naar posterior zorgt voor achtereenvolgens arm- en
beenbewegingen. Een substantieel deel van de axonen in de piramidebaan is
direct afkomstig van neuronen in de SMA. Naast de directe output naar de
piramidebaan is de SMA een secundair motor gebied. Activatie van de SMA is
geassocieerd met onder andere het starten van bewegingen, het uitvoeren van
meer complexe bewegingen zoals bilaterale bewegingen of de selectie van
bewegingen en motor leren. Er bestaan sterke interhemisferale verbindingen
tussen de twee SMA*s. Neuronale activiteit in de SMA wordt geassocieerd met
zowel contra- als ipsilaterale bewegingen. De SMA is met name verbonden met de
piramidebaan, de primaire motor cortex, overige premotor gebieden en de
primaire en secundaire sensore gebieden.

Bij apen leidt een laesie in de SMA tot verstoring van de uitvoering van
bimanuele bewegingen. Bij mensen leidt chirurgische excisie van de SMA,
uitgevoerd in verband met tumoren in die regio, tot typische postoperatieve
uitval waaraan de naam SMA syndroom verbonden is. Het SMA syndroom kan een
breed scala aan symptomen veroorzaken. Meestal is er sprake van contralaterale
motor stoornissen, variërend van een complete hemiparese tot een verminderde
spontane motor output, ook wel motor neglect genoemd. De motor uitval is
onvoorspelbaar, maar lijkt vaker op te treden bij uitbreiding van de resectie
naar meer dorsale delen van de SMA, richting de motor strip. Zoals boven
genoemd kunnen ook taalstoornissen optreden (verminderde spontane spraak,
mutisme). De breedte van het klinisch beeld zou de suggestie kunnen wekken dat
een heterogene groep met elkaar vergeleken wordt. Echter, wat al deze patiënten
in de genoemde studies als overeenkomst hebben is dat de postoperatieve uitval
zonder uitzondering vrijwel geheel herstelt binnen enkele weken tot maanden.
Met fMRI is duidelijk geworden dat postoperatief herstel geassocieerd is met
een sterkere activatie van premotore gebieden, waaronder de SMA en laterale
premotor cortex (ventrale en dorsale premotor cortex), in de gezonde hemisfeer.
Daarnaast was er toenemende activatie in de premotor gebieden in de gezonde
hemisfeer, die gerelateerd was aan de mate van resectie van de preoperatieve
SMA activatie. Dit suggereert dat er sprake is van plasticiteit.

Onze hypothese is dat een linker-hemisfeer tumor taalstoornissen geeft door
massawerking op of infiltratie van witte stof verbindingen van het gebied van
Wernicke naar dat van Broca en tussen Broca en de SMA. De neurochirurgische
ingreep kan deze verbindingen extra beïnvloeden (door het verminderen van de
massawerking of door resectie van geïnfiltreerde gebieden waarin zich ook
functionele witte stof banen bevinden). Functioneel herstel in het
postoperatief beloop kan komen door herstel van bestaande verbindingen en/of
door functionele reorganisatie, waarbij andere verbindingen taken over nemen.
Bij geïncludeerde patiënten zullen taalstoornissen gerelateerd worden aan de
verstoring van witte stof banen om meer inzicht te krijgen in de aard van
afasieën. De betrokken witte stofverbindingen zullen worden gekwantificeerd met
behulp van diffusion tensor imaging (DTI). Met dezelfde motivatie wordt
beoordeeld hoe de relatie ligt tussen beïnvloeding van SMA verbindingen en
motor dysfunctie (in het bijzonder bilaterale taken).

Bij patiënten met een tumor in de linker hemisfeer die klachten op gebied van
taal hebben zullen DTI-opnamen in 60 richtingen gemaakt worden. Gedurende een
periode van twee jaar zullen patiënten geïncludeerd worden voor deze
observationele studie.
Preoperatief zal uitgebreid standaard neurologisch onderzoek plaatsvinden om
preoperatieve dysfunctie te documenteren, wat tevens dient als uitgangssituatie
voor latere beoordelingen. Hierbij zullen ook fase en antifase bewegingen
getest worden als specifieke parameter voor SMA functie. Taal functies en
uitgebreid neurologisch onderzoek worden door de participerende neuropsycholoog
met standaard testen gekwantificeerd. Tevens zal preoperatief de Edinburgh
Handedness Inventory afgenomen worden om de mate van links- of rechtshandigheid
te kwantificeren. Het neurologisch onderzoek zal direct postoperatief en bij
ontslag herhaald worden om eventuele uitval te kwantificeren. Hetzelfde geldt
voor de taalfuncties. Deze pre- en postoperatieve neuropsychologische en
neurologische testen maken deel uit van het standaard onderzoek bij deze
patiënten populatie.
Binnen 48 uur na operatie zal een MRI met diffusion-weighted imaging (DWI)
gemaakt worden om het postoperatieve beeld vast te leggen, mede als mogelijke
verklaring voor postoperatieve symptomen. Dit maakt deel uit van de standaard
zorg bij deze patiënten.
Na gemiddeld 4,5 maanden zal opnieuw een DTI scan gemaakt worden, waarmee het
beloop van witte stof verbindingen kan worden vergeleken met de preoperatieve
toestand. Na die termijn vindt ook het standaard postoperatieve neurologische
en neuropsychologische onderzoek plaats.
Algemene patiënt gegevens zoals geboortedatum, geslacht, tijd tot herstel van
uitval en pathologie van de tumor zullen vastgelegd worden.

Om geoormerkte witte stof verbindingen te identificeren, inclusief verplaatsing
door de tumor, worden eerst de ventrale premotor cortex, SMA en de taalgebieden
van Broca en Wernicke geïdentificeerd om als basis te dienen voor seed-based
tractografie. Met behulp van een seed-based classificatie wordt vervolgens in
de tumor-vrije contralaterale hemisfeer gekeken of er sterkere verbindingen
zijn tussen de homologe equivalenten van bovengenoemde gebieden. De gebieden
van Broca en Wernicke worden in de contralaterale hemisfeer vastgesteld door
dezelfde coördinaten te nemen, waarbij links en rechts gespiegeld worden. In
eerste instantie wordt beoordeeld of er een relatie bestaat tussen beïnvloeding
van de onderzochte witte stof verbindingen en pre-operatieve symptomen danwel
postoperatieve uitval. Door pre- en late postoperatieve DTI opnamen met elkaar
te vergelijken wordt inzicht verkregen in hoeverre pre-operatieve afwijkingen
berusten op irreversibele beschadiging, of dat initiële afname van afgebeelde
vezelstructuren bijvoorbeeld berust op afgenomen functionele resolutie door
oedeem. Een verschil in aantal witte stofverbindingen wordt gekarakteriseerd
met behulp van probabilistische tractografie in FMRIB Software Library (FSL),
een programma dat hiervoor ontwikkeld is.

Extra onderzoek bij deze proefpersonen:
• Preoperatief zal een DTI onderzoek plaatsvinden in het Neuro-Imaging Center.
• Binnen gemiddeld 4,5 maanden postoperatief zal nogmaals een DTI onderzoek
plaatsvinden in het Neuro-Imaging Center.

Gebruik van MRI is zeer veilig, zeker wanneer goed gelet wordt
contra-indicaties voor het ondergaan van een MRI scan. Gezien het feit dat het
risico nihil is en de belasting klein vinden we uitvoering van het onderzoek
gerechtvaardigd.