Neoadjuvante behandeling van dabrafenib gecombineerd met trametinib om volledige chirurgische resectie mogelijk te maken bij patiënten met BRAF gemuteerd, voorafgaand niet-resectabel stadium III of IV melanoom

Voor patiënten met macroscopisch regionaal gemetastaseerd melanoom wordt
volledige chirurgische resectie beschouwd als de standaardbehandeling, in
sommige gevallen gevolgd door locoregionale radiotherapie om lokale controle te
behouden. Echter, ongeveer 5% van deze patiënten hebben een of enkele
locoregionale tumoren die zo groot zijn dat de tumor niet-resectabel wordt
beschouwd. Door deze tumor kleiner te maken met behulp van neoadjuvante
therapie, kan volledige chirurgische resectie bij deze patiënten mogelijk
worden gemaakt.
Klinische studies met patiënten met BRAF V600-gemuteerde stadium IV ziekte
hebben een indrukwekkende objectieve respons laten zien van ongeveer 50%, na
behandeling met selectieve remmers van gemuteerde BRAF. Nog eens 30% van de
patiënten kunnen baat hebben bij minder dan 30% afname van de totale grootte
van de tumor. BRAF-remmers werken zeer snel na de start van de behandeling en
metabole responsen zijn al aangetoond op PET-scans vanaf 2 weken na het starten
van de behandeling. In de overgrote meerderheid van de patiënten werd al na 6
weken na starten van de behandeling een respons geregistreerd met CT-scan.
De combinatie van BRAF- en MEK-remming kan de werkzaamheid verbeteren.
Voorlopige resultaten van een fase II-studie waarin dabrafenib en MEK inhibitor
trametinib gecombineerd zijn laten een verbeterde werkzaamheid (hogere respons,
waaronder meer patiënten een complete remissie), en minder toxiciteit zien
vergeleken met ieder geneesmiddel op zich. Daarom is het gebruik van dabrafenib
(GSK2118436) en trametinib (GSK1120212) een uitstekende combinatie om te worden
gebruikt als een pre-operatieve modaliteit in het primair niet-resectabel
stadium III / IV melanoom. Vanwege de vroege respons-inductie, verwachten we
dat het in een periode van 8 weken, duidelijk zal zijn of de tumor genoeg is
geslonken, om een operatie met curatieve intentie mogelijk te maken. Daarom is
het primaire doel van deze studie om R0-resectie mogelijk te maken. Onze
hypothese is dat de haalbaarheid van deze behandeling in een klein tweestaps
fase II-onderzoek (n=25 ptn) kan worden getest.

Primaire doelstellingen: Om met behulp van neoadjuvante therapie met dabrafenib
+ trametinib melanoomtumormassa's te verkleinen, om R0-resectie mogelijk te
maken.

Secundaire doelstellingen: Bepalen van de ziektevrije overleving, tijd tot de
volgende behandeling, en de totale overleving.

De studie is ontworpen als een tweestaps fase II studie waarin in totaal 25
patiënten worden behandeld, als de respons van de eerste 14 patiënten voldoende
is.
Patiënten met primair niet-resectabel stadium III of IV ziekte komen in
aanmerking voor deze studie. Criteria om deze patiënten te beoordelen zijn niet
gestandaardiseerd, dus worden patienten geselecteerd aan de hand van een
gedocumenteerd multi-chirurgisch besluit (MSD).
Als een patient eenmaal in aanmerking komt volgens het MSD, het ICF is
ondertekend, en de patiënt voldoet aan de in-exclusiecriteria, dan ondergaat de
patient een biopsie en bloedafname voor verder translationeel onderzoek. Een
PET-CT-scan wordt uitgevoerd en de patiënt zal beginnen met dabrafenib (dosis
150 mg tweemaal daags) + trametinib (dosis van 2 mg eenmaal daags). Op t=2 wkn
en t=8 wkn wordt nogmaals een biopsie en een PET-CT-scan uitgevoerd. Op t-8
weken zal de patient een chirurgische resectie ondergaan indien de tumor
voldoende afgenomen is. Als resectie niet mogelijk is dan zal de behandeling
met dabrafenib/trametinib voortgezet worden tot progressie van de ziekte.

Patiënten zullen voorafgaand aan inclusie een PET-CT-scan en een MRI-scan ondergaan als nulmeting. Een biopt wordt genomen vóór aanvang van de behandeling. Patiënten worden behandeld met dabrafenib (GSK2118436), 150 mg BID en trametinib (GSK1120212), 2 mg QD gedurende 8 weken. Op tijdstip 2 weken zal een PET-CT-scan worden gemaakt en een 2e biopt zal worden afgenomen. Na 4 weken zullen de patiënten worden onderzocht door een chirurg. Op tijdstip 8 weken zullen de patiënten nog een PET-CT-scan ondergaan, en indien nodig een MRI-scan, om de respons te meten. Als de tumorgrootte voldoende is afgenomen en er geen nieuwe laesie is gevonden, zal de operatie worden gepland binnen 2-3 weken. Als de tumor nog niet voldoende is afgenomen, zal de patiënt de behandeling met dabrafenib + trametinib tot ziekteprogressie voortzetten. Bij deze patiënten zal op tijdstip 8 weken een 3e biopt worden genomen.

De prognose voor patiënten met niet-resectabel stadium III melanoom is
vergelijkbaar met die van patiënten met stadium IV ziekte. De mediane totale
overleving (OS) voor de totale groep is waarschijnlijk nog steeds minder dan
een jaar. Sinds kort is gebleken dat bij patiënten met een BRAF V600 gemuteerd
melanoom (ongeveer 50% van de patiënten), de mediane OS meer dan een jaar is
(13,4 maanden voor met vemurafenib behandelde patiënten in de BRIM3 studie). Op
basis van een kleine fase I/II studie onder BRAF-gemuteerde melanoompatiënten
die werden behandeld met de combinatie van dabrafenib en trametinib met een PFS
van 9,4 maanden, kan worden verwacht dat de mediane OS verder wordt verbeterd.
Bij patienten met niet-resectabel stadium III ziekte of beperkte stadium IV
ziekte kan een krachtige behandelcombinatie, die de ziekte van niet-resectabel
een resectabele ziekte maakt, leiden tot verdere verbetering van de totale
overleving. Deze patiëntenpopulatie is echter klein, waarschijnlijk niet meer
dan 5% van de totale patiëntenpopulatie met stadium III of beperkte stadium IV
melanoom.
Vergeleken met enkele medicamenteuze behandelingen is de toxiciteit van deze
geneesmiddelencombinatie vrij mild, met koorts als een van de frequentst
gemelde bijwerking. Koorts is echter goed te behandelen (gebaseerd op eerdere
studies). Bovendien zouden deze patienten buiten deze studie ook in aanmerking
komen voor een studie met een BRAF inhibitor al of niet gecombineerd met een
MEK-remmer, zodat ze toch zullen worden blootgesteld aan een of twee
geneesmiddelen. De extra belasting voor de patiënten zijn de biopsieën en extra
bloedmonsters die worden genomen vóór en na 2 weken, en voor sommige patiënten
na 8 weken na aanvang van de behandeling, en PET-scans die tijdens deze studie
worden gedaan. Wij achten deze interventies aanvaardbaar, vooral in relatie tot
de ernst van deze ziekte.