Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met meervoudige doses van subcutaan ACZ885 voor de behandeling van abdominaal aorta-aneurysma

Abdominaal aorta aneurysma (AAA) is een aandoening gekenmerkt door een
abnormale verwijding van de abdominale aorta. Met het groeien van de AAA groeit
ook het risico van aortaruptuur en dood. AAA treft ~ 3,5 miljoen personen in de
Verenigde Staten alleen al, wat resulteert in ~ 55.000 doden per jaar in de VS
en de EU. Verwacht wordt dat de incidentie van AAA blijft toenemen met 's
werelds vergrijzing, en omdat het onbehandeld blijft. De huidige klinische
behandeling van AAA bestaat uit een tijdige endovasculaire stent behandeling of
een open operatie, meestal veroorzaakt door een kritische AAA. De fundamenten
voor klinische besluitvorming op dit moment zijn het beoordelen van de grootte
van het aneurysma en de groeisnelheid, aangezien beide worden geassocieerd met
de kans op een AAA-ruptuur. Chirurgische interventie voor AAA blijft de
standaard zorg en nieuwe technologieën zoals endovasculaire stent-grafts
verschijnen veelbelovend, echter deze opties zijn niet zonder nadeel. De
operatieve sterfte is hoog (~ 5% open reparatie, tot 1,7% endovasculaire), late
complicaties komen vaak voor (25-40% voor endovasculaire), en de procedures
zijn kostbaar. De pathofysiologie van AAA omvat drie hoofdprocessen:
ontsteking, proteolyse, en apoptose. Substantieel bewijs suggereert dat IL-1*
eiwit speelt een rol in elk van deze processen. Preklinische gegevens
ondersteunen de hypothese dat IL-1* belangrijk is in de AAA-pathogenese. Bij
AAA patiënten zal remming van systemische IL-1* de ontsteking, de proteolyse en
de apoptose van gladde spiercellen verminderen. Het gevolg is dat het aneurysma
structureel gestabiliseerd wordt en uiteindelijk de groei zal vertragen of
stoppen. Indien betekenisvolle klinische effecten worden waargenomen, kan
therapie met ACZ885 bij AAA patiënten de noodzaak voor risicovolle en dure
procedures en ingrepen vertragen of overbodig maken. Op dit moment zijn er geen
studies die de werkzaamheid of veiligheid van anti-IL-1* therapieën bij mensen
met AAA.

Dit onderzoek is bedoeld om het effect te meten van ACZ885 op de omvang en
groeisnelheid van AAA gedurende 12 maanden. Daarnaast wordt de veiligheid en
verdraagbaarheid van behandeling van AAA met ACZ885 beoordeeld.

Dit is een niet-bevestigende, gerandomiseerde dubbelblinde
placebogecontroleerde twee-armige studie met parallelle groepen bij patiënten
die zijn gediagnosticeerd met AAA. In de studie opgenomen patienten ontvangen
12 maandelijkse doses van 150 mg van ACZ885 of placebo (gerandomiseerd in een
verhouding van 1:1) subcutaan toegediend. De omvang van de AAA in de loop van
de studie wordt gevolgd met behulp van echos. De studie zal bestaan **uit een
screening periode van maximaal 30 dagen , een 12-maanden durende
behandelingsperiode, en een evaluatie aan het einde van de studie ongeveer 1
maand na de laatste toediening van de studiemedicatie.

.

Maandelijkse subcutane doses van 150 mg ACZ885 Maandelijkse subcutane doses van placebo naar 150 mg ACZ885

Voordat patiënten met het onderzoek beginnen, zal er een screeningsbezoek
plaatsvinden waarbij gevraagd wordt naar de gezondheid, de medische
voorgeschiedenis en het geneesmiddelengebruik van de patiënt. Ze worden
lichamelijk onderzocht en hun vitale functies worden gemeten. Er wordt een
hartfilmpje gemaakt en er wordt bloed afgenomen en urine verzameld voor
laboratoriumtests. Vrouwen worden getest op zwangerschap. Tevens wordt er een
echografiescan gemaakt. Er wordt ook getest op drugs, HIV/AIDS, hepatitis B en
C, en tuberculose, maar de uitslagen van deze tests zullen niet in de
onderzoeksdatabase worden opgenomen. Als de patient bij een of meer van deze
tests positief blijkt te zijn, kan hij/zij niet aan het onderzoek deelnemen.
Patiënten die deelnemen aan de studie, komen in de loop van ongeveer 14 maanden
circa 14 keer naar de onderzoekslocatie. Elk bezoek duurt normaal gesproken
ongeveer 2-3 uur.
Patiënten krijgen gedurende 12 maanden een keer per maand de studiemedicatie
toegediend. Tijdens de bezoeken aan de onderzoekslocatie worden zij lichamelijk
onderzocht en hun vitale functies worden meten. Ook wordt het rookgedrag van de
patiënten besproken en geregistreerd. Bij elk bezoek worden er bloedmonsters
genomen voorafgaand aan de toediening van de studiemedicatie. Indien van
toepassing wordt er maandelijks een zwangerschapstest met urine uitgevoerd. Er
zullen in totaal 5 echografiescans plaatsvinden gedurende het onderzoek:
tijdens de screeningsperiode, en na 3, 6, 9 en 12 maanden behandeling. De
echografiescans na 3 en 9 maanden behandeling worden alleen om
veiligheidsredenen uitgevoerd. Bij het bezoek in maand 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9 en
12 wordt er een hartfilmpje (ecg) gemaakt.
Voor ieder bezoek is het noodzakelijk dat patienten de nacht voorafgaande aan
een bezoek gedurende ten minste 10 uur geen voedsel of vloeistof tot zich nemen
(behalve water). Patiënten worden wel gevraagd hun medicatie volgens het
normale schema te blijven innemen ook als bij het vasten.
Patiënten wordt gevraagd wat bloed af te laten nemen, waardoor zij zich slapjes
of misselijk kunnen voelen. Dit kan ook onaangenaam zijn en plaatselijk
bloeduitstortingen veroorzaken. Alle bloedmonsters worden rechtstreeks genomen
via een prik met een naald. In zeldzame gevallen kan zich een bloedstolseltje
vormen of kan er een infectie optreden op de plaats waar het bloed is
afgenomen. Tijdens het onderzoek wordt 15 keer bloed afgenomen en gedurende de
14 maanden van het onderzoek wordt er in totaal ongeveer 610 ml bloed
afgenomen.
Wanneer de patient een dosis ACZ885 of placebo krijgt, wordt deze net onder het
oppervlak van uw huid geïnjecteerd. Dit kan wat roodheid van de huid, jeuk,
zwelling of pijn veroorzaken. Voor het onderzoeksgeneesmiddel (ACZ885) zijn de
volgende bijwerkingen bekend: (ernstige) infecties aan luchtwegen, urinewegen,
darmen en bloed, verlaging van witte bloedcellen, verlaging van bloedplaatjes,
gastro-intestinale aandoeningen (aandoeningen van maag en darmen), aandoeningen
op de toedienings-/injectieplaats, aandoeningen van longen en luchtwegen
(respiratoire aandoeningen) en aandoeningen van het hartzakje, luchtpijp en
longen (thoracale en mediastinale aandoeningen).
Om een hartfilmpje te maken worden worden plakkers aangebracht. Op deze
plaatsen kan de huid wat gaan jeuken en rood worden.
Bij beeldvorming via echografie wordt gebruikgemaakt van hoogfrequente
geluidsgolven om weke delen te bekijken en wordt geen ioniserende straling
gebruikt. Hoewel er geen veiligheidsrisico*s bekend zijn, veroorzaakt het
gebruik van echografie lichte biologische effecten op het lichaam omdat het
weefsel wat opwarmt wanneer de geluidsgolven het lichaam binnengaan. Het kan
ook voor gasblaasjes in weefsel zorgen. Om het beeld te verkrijgen wordt een in
de hand te houden transducer op de huid geplaatst. Om ongemak en risico op
holtevorming (cavitatie) te minimaliseren blijft de toepassing hiervan beperkt
tot het gebied waarnaar de belangstelling uitgaat (bij AAA de buik).