Vergelijkend onderzoek tussen oplosbare en metalen stents voor een vernauwing in de kransslagvaten en de invloed op de doorbloeding van de hartspier gemeten met positron emissie tomografie (PET).

Meer dan dertig jaar geleden werd percutane coronaire interventie (PCI)
geïntroduceerd als een middel voor het herstellen van myocardperfusie in
aanwezigheid van een obstructieve epicardiale coronaire stenose. In eerste
instantie bestond coronaire angioplastiek uitsluitend uit mechanische
verwijding van de vernauwde laesie door het opblazen van een ballon. Echter
bleken hierbij veelvuldig korte termijn complicaties op te treden (Gruntzig A,
Lancet 1978). Hierdoor volgde de introductie van het plaatsen van een metalen
intravasculaire stent bij coronaire laesies voor het tegengegaan van de bekende
complicaties (Serruys et al, NEJM 1994).

Door een cytostaticum coating van deze metalen stents die de proliferatie van
de intima remt nam het voorkomen van intra-stent re-stenoses aanzienlijk af.
(Morice MC et al., NEJM 2002). Als gevolg van deze ontwikkelingen in de
interventionele cardiologie, wordt PCI voor stabiele coronaire hartziekte (CAD)
in het huidige tijdperk gekenmerkt door lage complicaties en een goed
lange-termijn resultaat.
Meer dan dertig jaar geleden werd percutane coronaire interventie (PCI)
geïntroduceerd als een middel voor het herstellen van myocardperfusie in
aanwezigheid van een obstructieve epicardiale coronaire stenose. In eerste
instantie bestond coronaire angioplastiek uitsluitend uit mechanische
verwijding van de vernauwde laesie door het opblazen van een ballon. Echter
bleken hierbij veelvuldig korte termijn complicaties op te treden (Gruntzig A,
Lancet 1978). Hierdoor volgde de introductie van het plaatsen van een metalen
intravasculaire stent bij coronaire laesies voor het tegengegaan van de bekende
complicaties (Serruys et al, NEJM 1994).

Door een cytostaticum coating van deze metalen stents die de proliferatie van
de intima remt nam het voorkomen van intra-stent re-stenoses aanzienlijk af.
(Morice MC et al., NEJM 2002). Als gevolg van deze ontwikkelingen in de
interventionele cardiologie, wordt PCI voor stabiele coronaire hartziekte (CAD)
in het huidige tijdperk gekenmerkt door lage complicaties en een goed
lange-termijn resultaat.

Toch heeft implantatie van een permanente metalen stent een aantal, in
hypothese en bewezen en nadelige effecten. Ten eerste kan de onbedekte wand van
de intraluminale prothese een trombotische cascade in gang zetten wat kan
resulteren in subacute of late stent trombose. Dit laatste fenomeen is met name
van belang met drug-eluting stents die interfereren met de endotheelvorming
waardoor langdurige therapie met trombocytenaggregatieremmers nodig is (Finn AV
et al., Circulation 2007). Daarnaast zorgt het plaatsen van een stijve stent
voor veranderingen in het adaptief vermogen van de coronairarterie. Dit kan het
proces van atherosclerose in de hand werken (Slager CL et al., Nat Clin Pract
Cardiovasc Med 2005).

Deze kwesties hebben geleid tot de ontwikkeling van een biologisch afbreekbare
stent die direct en veilig een coronaire stenose behandelt maar daarna
uiteindelijk oplost en herstel van de normale fysiologie van coronaire mogelijk
maakt met afname van de lange termijn complicaties (R Waksman, J Invasieve
Cardiol 2006). Oriënterende onderzoeken hebben aangetoond dat vasomotorische
functie van de neo-intima geleidelijk hersteld, getest door intraluminale
toediening van acetylcholine, tijdens het afbrekende proces van de stent
(Serruys PW, JACC 2011). Blijkbaar kan de nieuw gevormde endotheellaag weer het
vermogen krijgen om te reageren op farmacologisch geïnduceerde prikkels. Deze
vorm van therapie wordt daarom ook ambitieus bestempeld als 'vasculaire
herstellende therapie' (VRT) (Serruys PW et al., Eur Heart J 2012).

Hoewel de implantatie van deze drug-eluting bioresorbeerbare stent (BRS) veilig
is in cohorten van proefpersonen, moet de superioriteit ten opzichte van
conventionele drug-eluting stents nog worden bewezen. (Serruys PW et al.,
Lancet 2009, Stefanini et al.. Lancet 2011)

Uiteindelijk is het primaire doel, van een PCI, niet de anatomische vernauwing
van een kransslagader te verhelpen, maar de myocardperfusie te herstellen. De
mate van afname van de ''reserve'' myocardperfusie is een van de belangrijkste
onafhankelijke prognostische voorspellers voor overlijden bij patiënten met een
ischemische hartziekte. (Murthy VL et al., Circulation 2011) Hierbij gaat
verbetering van de ''reserve flow'' en afname van significant ischemische
gebied gepaard met een gunstigere prognose (Shaw LJ et al., Circulation 2008).

Het potentiële gunstige effect van VRT op de vasomotorische functie zou kunnen
bijdragen aan een beter herstel van de myocardperfusie op de lange termijn.
Gegevens die deze te verwachte effecten bevestigen ontbreken tot op heden nog.

Positron emissie tomografie (PET) maakt het mogelijk om niet-invasief,
biologische processen in vivo te kwantificeren. In feite wordt PET, met
zuurstof -15-gelabeld water (H215O) als tracer, beschouwd als de gouden
standaard als voor het niet-invasief beoordelen van myocardperfusie (MBF)
(Knaapen et al., Basic Research Cardiol 2009). Bovendien maakt de korte
halfwaardetijd van deze tracer (120 seconden) het mogelijk om meerdere metingen
binnen een enkele scan sessie uit te voeren met een lage stralingsbelasting
voor de patiënt. Hierdoor is deze beeldvormende techniek geschikt om de
effecten van VRT op myocardperfusie met behulp van verschillende fysiologische
en farmacologische prikkels te onderzoeken.

Het doel van het voorgestelde onderzoek is het bepalen van de impact van VRT,
in vergelijking met de conventionele drug-eluting stent, op endotheel
afhankelijke vasodilatatie en maximale hyperemische myocardperfusie met behulp
van H215O PET.

Soort onderzoek:
Het onderzoek is een enkel centrum (Vrije Universiteit Medisch Centrum in
Amsterdam) en enkelblind gerandomiseerde klinische trial.

Onderzoeksopzet
Zestig patiënten die voldoen aan inclusie en exclusie zal gevraagd worden om
deel te nemen aan dit onderzoek. Na het verkrijgen van informed consent, zullen
patiënten worden gerandomiseerd voor implantatie van een drug-eluting stent
(XIENCE Prime) of BRS (oplosbaar). Er wordt, een maand (referentie scan), een
jaar en drie jaar na de PCI-procedure (BRS is over het algemeen binnen een
periode van drie jaar geresorbeerd), een H215O PET uitgevoerd. Het PET-protocol
bestaat uit drie MBF metingen: rust MBF, tijdens endotheel afhankelijke
vasodilatatie veroorzaakt door een koude prikkel (CPT), en tijdens (endotheel
afhankelijke en onafhankelijke) maximale vasodilatatie door infusie van
adenosine intraveneus. Na drie jaar wordt ter controle een invasieve
coronairangiografie verricht welke zal documenteren of er eventuele
obstructieve coronaire laesies zijn die invloed hebben op de MBF metingen.

Duur van het onderzoek
Per week zullen een tot twee patiënten worden geïncludeerd waardoor de
inclusieperiode wordt geschat op een jaar. De follow-up periode is drie jaar,
dus de gehele studie zal worden uitgevoerd over een periode van vier jaar.

Gerandomiseerde implantatie van een drug-eluting stent (XIENCE Prime) of BRS (oplosbaar).

Er zullen in drie jaar tijd drie PET-scans worden verricht. De proefpersoon zal
hiervoor drie keer naar het ziekenhuis moeten komen voor een scan sessie die
ongeveer 1 uur tijd in beslag neemt. Voor de scan zal vaso-actieve medicatie
tijdelijk gestopt dienen te worden. Dit gebeurd in overleg met arts-onderzoeker
en interventie-cardioloog dr P. Knaapen. Dit brengt mits er rekening gehouden
wordt met eventuele contraindicaties voor het stoppen vrijwel geen risico met
zich mee. Per scan zal de stralenbelasting 2mSv zijn. Bij de scan wordt
eenmalig adenosine intraveneus toegediend, hier kunnen tijdelijke bijwerking
bij optreden en is er een zeer kleine kans op ernstige hartritmestoornissen. Om
deze reden zal de arts-onderzoeker bij het maken van de scans aanwezig zijn.
Ook wordt de hand van de patient in ijswater geplaats. Dit kan onaangename
gevoelens veroorzaken. De patient heeft ten alle tijden de mogelijkheid de hand
uit het water te halen.
Na drie jaar zal een coronairangiografie plaatsvinden waarvoor een dagopname
nodig is. De stralenbelasting hiervoor is 4mSv. Het complicatierisico is <0,5%
en vergelijkbaar met eventuele klinische controle coronairangiografie.