Een open-label herbehandelingsstudie met peginterferon alfa-2a, ribavirine en BMS-790052 met of zonder BMS-650032 voor proefpersonen met chronische hepatitis C

Inclusiecriteria
1) Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming
a) Uit vrije wil gegeven geïnformeerde toestemming moet worden verkregen van patiënten voorafgaand aan deelname aan een klinisch onderzoek, waaronder geïnformeerde toestemming voor screeningsprocedures die worden uitgevoerd om vast te stellen of een proefpersoon in aanmerking komt voor de studie.
2) Doelpopulatie
a) Patiënten moeten hebben deelgenomen aan klinisch onderzoek BMS-650032, BMS-790052 of BMS-791325 en moeten tijdens het onderzoek zijn toegewezen aan de controle arm.
b) Patiënten die chronisch zijn geïnfecteerd met HCV-genotype 1, 2, 3, of 4 (gemengde genotypen zijn niet toegestaan);
c) HCV-RNA virale lading detecteerbaar.
3) Geslacht en voortplantingsstatus
a) Mannen of vrouwen, >= 18 jaar;
b) Anticonceptie-eisen: Mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd (VVL) moeten 2 afzonderlijke methoden van anticonceptie gebruiken gedurende
de gehele studie en gedurende 24 weken na de laatste dosis RBV (of een tijd aangegeven op het landspecifieke RBV-label, welk van beide perioden het langst is) op een zodanige manier dat het risico op een zwangerschap zo klein mogelijk is.
i) Voor patiënten met HCV-genotypen 1 en 4: Orale anticonceptiepillen kunnen worden gebruikt maar kunnen niet worden beschouwd als één van de twee vereiste effectieve vormen van anticonceptie, omdat geneesmiddelinteractiestudies waarin de effectiviteit van orale anticonceptiepillen wordt onderzocht bij gebruik met BMS-650032 niet zijn voltooid.
ii) Voor patiënten met HCV-genotypen 2 en 3: Eén (1) vorm van anticonceptie moet een effectieve barrièremethode zijn (bijv. condoom, pessarium, cervixkapje). Orale anticonceptiepillen kunnen in deze studie gebruikt worden als een van de twee effectieve methoden voor anticonceptie.
Voorbeelden van zeer effectieve anticonceptie zijn:
• condoom met spermadodend middel;
• pessarium en spermadodend middel;
• cervixkapje en spermadodend middel
• vrouwencondoom;
• spiraaltje (IUD);
Deze anticonceptie-eis is van toepassing in alle gevallen van heteroseksuele geslachtsgemeenschap waarbij de vrouwelijke partner een VVL is, behalve als de mannelijke partner minimaal 6 maanden geleden is gesteriliseerd en de onderzoeker azoöspermie heeft bevestigd;
c) VVL moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente eenheden HCG) binnen 24 uur vóór aanvang van het gebruik van het onderzoeksproduct. Vrouwelijke patiënten moeten instemmen met de eisen voor zwangerschapstests van dit protocol.
d) Vrouwen mogen geen borstvoeding geven;
e) Eisen voor mannelijke patiënten (op basis van RBV-label):
i) Mannelijke patiënten (tenzij gesteriliseerd) met vrouwelijke partners die VVL zijn, moeten ermee instemmen om hun vrouwelijke partner te informeren over de in het protocol aangegeven anticonceptie-eis en zwangerschapstestaanbevelingen tijdens de behandeling en na de behandeling en ermee instemmen om zich te houden aan deze aanbevelingen, zowel tijdens de behandeling zelf als tijdens de opvolgingsperiode na dosering;
ii) Mannelijke patiënten moeten bevestigen dat hun vrouwelijke seksuele partner niet zwanger is ten tijde van de screening.
Naast de bovengenoemde inclusiecriteria zijn de volgende inclusiecriteria van toepassing op alle rescue-patiënten voorafgaand aan het begin van de QUAD-behandeling:
f) patiënten met genotype 1b die alleen ASV+DCV krijgen, EN
g) patiënten die voldoen aan de definitie van virologische doorbraak of behandelingsfutiliteit,
EN
h) HCV-RNA < 400,000 IE/mL bij de laatste beoordeling voorafgaand aan de start van het QUAD-regime

Exclusiecriteria
1) Uitzonderingen op doelziekte
a) Staken van een eerder klinisch onderzoek naar HCV van BMS als gevolg van een pegIFNα/RBV-gerelateerd voorval;
b) Positief voor HBsAg of hiv-1/hiv-2-antilichaam bij screening.
2) Medische voorgeschiedenis en gelijktijdige ziekten
a) Levertransplantaatontvangers;
b) Gedocumenteerde of vermoede HCC aangetoond door beeldvorming of leverbiopsie;
c) Bewijs van gedecompenseerde cirrose gebaseerd op radiologische criteria of biopsieresultaten en klinische criteria;
d) Bewijs van een medische aandoening die geassocieerd is met een andere chronische leverziekte dan HCV (zoals bijvoorbeeld: hemochromatose, auto-immuun hepatitis, metabole leveraandoening, alcoholische leverziekte en blootstelling aan toxine);
e) Voorgeschiedenis van chronisch hepatitis B-virus (HBV) zoals gedocumenteerd door HBV-serologie (bijv. HBsAg-seropositief). Patiënten met genezen HBV-infectie kunnen deelnemen (bijv. HBsAb-seropositief);
f) Huidige of bekende voorgeschiedenis van kanker (behalve carcinoma in situ van de cervix of adequaat behandeld basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid) binnen 5 jaar voorafgaand aan inschrijving;
g) Gastro-intestinale ziekte of chirurgische procedure die van invloed kan zijn op de absorptie
van onderzoeksgeneesmiddel. (Patiënten die een cholecystectomie hebben ondergaan mogen deelnemen aan de studie);
h) Een andere medische, psychiatrische en/of sociale reden waaronder actief drugsgebruik zoals gedefinieerd door DSM-IV, Diagnostic Criteria for Drug and Alcohol abuse (Bijlage 1), die volgens de onderzoeker de kandidaat ongeschikt zou maken voor deelname aan deze studie;
i) Het niet kunnen verdragen van orale medicatie;
j) Slechte veneuze toegang; NB: De volgende aandoeningen zijn exclusiecriteria voor het gebruik van pegIFNα-2a en/of RBV, op basis van hun respectievelijke labels:
k) Ernstige psychiatrische ziekte, met name onbehandelde of instabiele depressie die gebruik van pegIFNα-2a naar het oordeel van de onderzoeker zou verhinderen;
l) Voorgeschiedenis van hemoglobinopathieën (bijv. thalassemia major of sikkelcelanemie), diagnoses geassocieerd met een verhoogd baseline-risico op anemie (bijv. sferocytose), hemolytische anemie of ziekten waarbij anemie medisch problematisch zou zijn;
m) Voorgeschiedenis van chronische longziekte geassocieerd met functiebeperking;
n) Voorgeschiedenis van cardiomyopathie, ziekte van de kransslagader (inclusief angina), interventionele procedure voor ziekte van de kransslagader (waaronder angioplastiek, stentprocedure of hartbypasschirurgie), ventriculaire aritmie of andere klinisch significante hartziekte;
o) Eerdere of huidige ECG-bevindingen die indicatief zijn voor cardiovasculaire instabiliteit, waaronder onder meer bewijs van myocardischemie, instabiele re-entry verschijnselen, andere significante aritmieën en/of hypertensie die niet onder controle is;
p) Reeds bestaande oogaandoeningen die als klinisch significant worden beschouwd bij oogonderzoek waaronder onderzoek van de retina. NB: Alle patiënten met een voorgeschiedenis van diabetes of hypertensie moeten een gedocumenteerd oogonderzoek ondergaan binnen 12 maanden voorafgaand aan behandeling;
q) Voorgeschiedenis van diabetes mellitus die niet onder controle is;
r) Elke bekende contra-indicatie voor pegIFNα-2a of RBV die niet anderszins is gespecificeerd.
3) Resultaten van lichamelijke onderzoeken en laboratoriumonderzoeken
a) Bevestigde ANC < 750 cellen/µL;
b) Bevestigde bloedplaatjes < 50,000 cellen/µL;
c) Bevestigde hemoglobine < 10 g/dL;
d) Bevestigde INR >= 1.7;
e) Bevestigd albumine < 3.5 g/dL (35 g/L);
f) Bevestigde creatinineklaring (CrCl) <= 50 mL/min (zoals geschat door Cockcroft en Gault);
g) Totaal bilirubine >= 34 µmol/L (of >= 2 mg/dL) tenzij de proefpersoon een gedocumenteerde voorgeschiedenis van de ziekte van Gilbert heeft;
h) Alfafetoproteïne (AFP)
i) AFP > 100 ng/mL OF
ii) AFP >= 50 en <= 100 ng/mL vereist een leverecho en patiënten met resultaten op basis waarvan HCC wordt vermoed, zijn uitgesloten.
Naast de exclusiecriteria op basis van lichamelijk onderzoek en laboratoriumonderzoek zijn de volgende exclusiecriteria van toepassing of gaan voor voor behandelingsnaïeve patiënten met genotype 1b voorafgaand aan de start van DUBBELE therapie.
NB: Groeifactoren mogen niet worden gebruikt voor het bereiken van deelnamecriteria.
i) Bevestigde ALT >= 5 x ULN;
j) Bevestigde ANC < 500 cellen/µL;
k) Bevestigd hemoglobine < 8.5 g/dL
4) Allergieën en bijwerkingen van de medicatie
a) Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor geneesmiddelen met een soortgelijke biochemische structuur als BMS-790052, of BMS-650032, pegIFNα, of RBV.
5) Verboden behandelingen en/of therapieën (zie rubriek 3.4.1 voor een volledige lijst van verboden/beperkte therapieën naast 5a en 5b hieronder)
a) Elke anti-HCV-therapie na initiële behandeling met BMS-650032, BMS-790052, of BMS-791325 in klinisch onderzoek;
b) Blootstelling aan een onderzoeksgeneesmiddel of placebo binnen 4 weken na onderzoeksgeneesmiddel toediening.
6) Geslacht en voortplantingsstatus
a) Mannen en vrouwen die niet voldoen of niet kunnen voldoen aan de eisen aangegeven in Inclusiecriterium nr. 3;
7) Overige exclusiecriteria
a) Gevangenen of patiënten die onvrijwillig zijn opgesloten;
b) Patiënten in gedwongen opname ter behandeling van een psychiatrische of lichamelijke (bijv. een infectieziekte) aandoening.
De deelnamecriteria voor deze studie zijn zorgvuldig overwogen om de veiligheid te verzekeren van de patiënten en te verzekeren dat de resultaten van de studie kunnen worden gebruikt. Het is van zeer groot belang dat de patiënten voldoen aan alle deelnamecriteria