Een cross-sectionele studie naar de nierfunctie met onbehandelde, jonge mannelijke Fabry patiënten.

De ziekte van Fabry is een zeldzame, X-gebonden lysosomale stapelingsziekte
veroorzaakt door een tekort aan het enzym α-galactosidase A (αGAL) en de
opeenstapeling van globotriaosylceramide (GL-3)**, het belangrijkste
glycosfingolipiden substraat voor dit enzym. De ziekte van Fabry leidt tot
wijdverbreide afzetting van GL-3, en in mindere mate tot andere α-
galactoside-bevattende glycolipiden in verschillende cel-en weefseltypen. Dit
proces veroorzaakt schade aan endotheliale peritheliale en gladde-spiercellen
van het vaatstelsel; glomerulaire en tubulaire cellen van de nieren;
myocardiale cellen en valvulaire fibrocyten; epitheelcellen van het hoornvlies;
en de ganglioncellen van de dorsale wortel en autonome zenuwstelsel alsmede
corticale en hersenstam structuren. De klinische manifestaties van de ziekte
van Fabry omvatten progressieve nierziekte, hartziekte, cerebrovasculaire
ziekte en verminderde levensduur, met een breed spectrum van de ernst van de
ziekte.

Weefselstapeling van GL-3 is gedocumenteerd bij jonge kinderen. Voorgaande
studies die GL-3 in het foetale hoornvlies en nierweefsel beschrijven,
onderschrijven het feit dat uitgebreide stapeling al significant aanwezig is in
het tweede trimester van de zwangerschap. Uitgebreide stapeling en zeer lage
αGAL activiteiten zijn ook waargenomen in placentaweefsel van een moeder,
heterozygoot voor de ziekte van Fabry, met een zoon met de ziekte van Fabry.

Manifestaties van de ziekte van Fabry op de kinderleeftijd zijn vaak, maar zijn
niet beperkt tot, angiokeratomen, ondraaglijke pijn, paresthesieën,
hypohidrosis, cornea en lenstroebelingen, gastro-intestinale (GI) symptomen en
proteïnurie. Hoewel uitzonderlijk, zijn beroertes gemeld bij kinderen met de
ziekte van Fabry. Kinderen met de ziekte van Fabry ervaren pijn en hebben een
significant verminderde kwaliteit van leven (QoL) vergeleken met hun gezonde
leeftijdsgenoten. Onbekendheid met de symptomen bij kinderen met de ziekte van
Fabry vertraagt **vaak de diagnose tot later in het leven als zich al cardiale,
cerebrovasculaire en renale complicaties van GL-3 stapeling hebben voorgedaan.
De last van ziekte, zoals beoordeeld door het aantal getroffen orgaansystemen,
neemt toe met de leeftijd. Onbehandelde, progressieve glycolipiden depositie
leidt tot falen van organen, vaak resulterend in een vroegtijdige dood.

Progressieve achteruitgang van de nierfunctie, wat uiteindelijk leidt tot
nierfalen, is een kenmerk van de ziekte van Fabry. Bij patiënten wordt heel
vaak enzym vervangende therapie (ERT) pas gestart na een aanzienlijke daling
van de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) of het ontstaan **van proteïnurie.
Recente publicaties hebben aangetoond dat histologische glomerulaire en
vasculaire veranderingen al aanwezig zijn voordat uitgesproken proteïnurie en
een verminderde GFR ontstaat. Bovendien suggereert de aanwezigheid van
podocyten-letsel bij jonge patiënten met een normaal serum albumine dat
albuminurie / proteïnurie niet gevoelig genoeg is om vroege nierschade bij de
ziekte van Fabry te detecteren. Echter, tot nu toe is het begin van de
nierfunctie achteruitgang van jonge Fabry-patiënten niet systematisch
onderzocht in een grote patiëntengroep en met een degelijke methodologie, en de
snelheid van progressie blijft slecht gedocumenteerd.

De doelstellingen van dit onderzoek zijn:
1. het verzamelen van gegevens over de nierfunctie en andere manifestaties van
de ziekte van Fabry bij jonge, onbehandelde mannelijke Fabry-patiënten.
2. het leveren van een referentiegroep voor vergelijking met klinisch
interventie-onderzoeken naar de ziekte van Fabry.

Dit onderzoek is een multicenter, internationaal, non-treatment,
cross-sectionele studie van jonge, mannelijke Fabry patiënten die nog geen
behandeling hebben gehad voor deze ziekte. De studie zal bestaan uit een
screening- en een klinische visite, gevolgd door een afsluitend telefonisch
contact.
Voor de patiënten die geschikt bevonden worden op basis van de
screeningsresultaten wordt een ziekenhuisafspraak gemaakt voor de
nierfunctietest en andere ziekte-gerelateerde parameters, welke over meerdere
bezoeken kunnen worden verdeeld. De klinische visite(s) wordt zo gepland dat de
nierfunctietesten plaats zullen vinden na de "washout" periode (zie exclusie
criterium #3); de arts kan zelf bepalen of de overige procedures hiervoor of
hierna plaats zullen vinden. Het afsluitende telefonisch contact zal ongeveer 4
weken (28 dagen) na de iohexol injectie plaatsvinden en dient als
veiligheidscheck.
De duur van deze studie is, inclusief het afsluitende telefonisch contact,
ongeveer 12 weken. De patiënten worden gestimuleerd om na de studie deel te
nemen aan het Fabry Registry programma.

De belasting en risico voor de patient is:
- De nierfunctie (glomerulaire filtratie snelheid) zal worden bepaald door
middel van plasma iohexol klaring. Dit is een invasieve methode. Tijdens de
klinische visite aan het ziekenhuis wordt bij de proefpersoon in beide armen
een infuus aangelegd in een antecubitale ader. Eén infuus wordt gebruikt voor
het injecteren van het contrastvloeistof Ihohexol en de andere wordt gebruikt
voor de afname van 6 bloedmonsters (2ml op pre-dose, 2, 2.5, 3, 3.5 en 4 uur na
Iohexol injectie).
Een potentieel risico voor de proefpersonen schuilt in de GFR meting m.b.v.
iohexol (Omnipaque) injectie. Mensen die namelijk gevoelig zijn voor iodine
kunnen na een Omnipaque (joodhoudend) injectie een allergische reactie
ontwikkelen. Er is ook een kans op nierfalen bij iohexol injectie.
- De proefpersonen zullen eenmaal gevraagd worden een vragenlijst te
beantwoorden met betrekking tot de kwaliteit van leven. Tweemaal zal er een
lichamelijk onderzoek plaatsvinden en er zal zowel een ECG als een ECHO van het
hart gemaakt worden.
- De tijd die een patiënt kwijt zal zijn aan het onderzoek is tussen de 10 en
12 uur.

Het voordeel van de studie is dat het indirect de proefpersoon ten goede kan
komen met betrekking tot ziekte management (e.g. vroege detectie van
complicaties en ziekte manifestaties).