Dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd, multicenter onderzoek ter beoordeling van de verdraagbaarheid en werkzaamheid op de LDL-C van AMG 145 bij proefpersonen met heterozygote familiaire hypercholesterolemie (studie 20110117)

Familiaire hypercholesterolemie is een zeldzame ziekte. De heterozygote vorm
komt bij ca. 1 op de 500 patiënten voor. Het niet herkennen of niet behandelen
leidt tot een cumulatief risico op hart- en vaatziekten op 60 jarige leeftijd
van 60% bij mannen en 30% bij vrouwen.
De lipiden van veel patiënten met heterozygote familiaire hypercholesterolemie
bereiken zelfs met maximale behandeling met statines en andere middelen als
ezetimibe of niacin niet de normale streefwaarden. Er bestaat in deze
patiëntengroep een duidelijke medische behoefte aan add-on middelen die
effectiever zijn dan ezetimibe.
AMG 145 is een volledig humaan monoklonaal immunoglobuline G2, dat zich
specifiek bindt aan het menselijk proproteïne convertase subtilisin/kexin type
9 (PCSK9) en de interactie tegengaat van PCSK9 met de LDL receptor. AMG 145
geeft een dosisgerelateerde remming van de PCSK9 binding aan de LDL receptor en
van de reductie door PCSK9 van de LDL opname in levercellen. Behandeling met de
combinatie van AMG 145 en statine gaf een grotere verhoging van het LDL
receptor eiwit dan behandeling met elk van beide als monotherapie. Single doses
leidden bij de mens tot LDL-C reducties, die vervolgens weer tot de
uitgangswaarde terugkeerden. De afname was dosisgerelateerd. AMG 145 werd over
het algemeen goed verdragen bij de in first-in-humans gebruikte IV en SC
doseringen. De incidentie van bijwerkingen verschilde niet wezenlijk tussen de
behandelgroepen.
De huidige studie is opgezet om de effecten te beoordelen van een SC toediening
van AMG 145 elke 2 en elke 4 weken, in vergelijking met placebo, voor wat
betreft werkzaamheid en veiligheid, bij patiënten met heterozygote familiaire
hypercholesterolemie.

Primair: Beoordeling van het effect op het percentage verandering van baseline
van LDL-C van SC behandeling met AMG 145 elke 2 en elke 4 weken, in
vergelijking met placebo, bij patiënten met heterozygote familiaire
hypercholesterolemie.
Secundair: Veiligheid en verdraagbaarheid. Andere lipiden parameters.

Multicenter gerandomiseerd dubbelblind fase III onderzoek met parallelle
groepen en placebocontrole.
Randomisatie (2:2:1:1) naar behandeling met:
1. AMG 145 140 mg (s.c. injecties elke 2 weken)
2. AMG 145 420 mg (s.c. injecties elke 4 weken)
3. Placebo (s.c. injecties elke 2 weken).
4. Placebo (s.c. injecties elke 4 weken)
Screeningsperiode van max. 6 weken. Behandelperiode 12-14 weken.
Stratificering naar LDL-C waarde bij screening en eventueel gebruik van
ezetimibe.
Onafhankelijke DSMB.
Ca 300 patiënten.

Behandeling met AMG 145 of placebo (beide eens per 2 of 4 weken).

Risico: Bijwerkingen van studiemedicatie.
Belasting: Maximale studieduur ca. 20 weken. 6-8 bezoeken. 6x nuchter komen.
Duur ca. 2 uur.
3 SC injecties van 2 ml (placebo) tijdens screening.
6x1 injectie van 2 ml (dosering elke 2 weken) of 3x3 injecties van 2 ml
(dosering elke 4 weken).
Lichamelijk onderzoek 2x.
Bloedonderzoek 5x, 20-30 ml per keer.
Bloedonderzoek voor ontwikkeling biomarkers (60 ml).
Optioneel farmacogenetisch/-genomics bloedonderzoek (geen extra bloedafnames
nodig).
Zwangerschapstest (indien relevant) 6x.
Urineonderzoek 2x
ECG 4x.
Dieetadviezen.