Een dosis bepalende studie ter evaluatie van de veiligheid, efficaciteit en pharmacokinetic van gepegyleerde interferon lambda (BMS-914143) monotherapie bij interferon naïeve patiënten met chronische hepatitis B virus infectie die HbeAg-positief zijn.

Inclusie criteria
1) getekend toestemmings formulier en patiënteninformatie.
a) Vrijwillig gegeven en geïnformeerde toestemming moet van de proefpersonen worden verkregen voorafgaand aan deelname aan het klinische onderzoek, inclusief geïnformeerde toestemming voor alle screeningprocedures die uitgevoerd worden om vast te stellen of de patiënt in aanmerking komt voor het onderzoek. ;2) Doelgroep
a) Voorgeschiedenis van CHB-infectie bepaald als HBsAG-positief tijdens de screening en tijdens ten minste één andere gelegenheid minstens 24 weken voorafgaand aan de screening;
b) Detecteerbare HBeAg en niet-detecteerbare HBeAb tijdens de screening en tijdens ten minste één andere gelegenheid minstens 4 weken voorafgaand aan de screening;
c) Serum ALT 1,3 tot < 10 x ULN tijdens de screening en tijdens tenminste één andere gelegenheid binnen 24 weken voorafgaand aan de screening, gebaseerd op ULN waar laboratoriumonderzoek is uitgevoerd waarbij gedurende de tussenliggende periode geen enkele waarde buiten het vereiste bereik lag;
d) HBV DNA met PCR-techniek minstens 1 000 000 kopieën/ml (17.200 IU/ml) tijdens de screening en de aanwezigheid van detecteerbaar HBV DNA ten minste één keer minstens 4 weken voorafgaand aan de screening;
e) Geen voorafgaande IFN-behandeling;
f) Voorafgaande HBV nucleos(t)ide-behandeling is toegestaan, maar niet binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening;
g) Thyroïdestimulerend hormoon (TSH) en/of T4, binnen 0,8 tot 1,2 keer de normale grenzen, of een afdoende gereguleerde schildklierfunctie, zoals vastgesteld door de onderzoeker;
h) Gedocumenteerd retinaal baselineonderzoek maximum 1 jaar voorafgaand aan de onderzoeksrandomisatie; proefpersonen met diabetes, hoge bloeddruk of andere risicofactoren voor retinale ziekte, zoals vastgesteld door de onderzoeker, kunnen in het onderzoek worden opgenomen met een gedocumenteerd normaal oogonderzoek door een bevoegde oogarts;
i) Leverbiopsie voorafgaande aan de behandeling, uitgevoerd maximum 2 jaar voorafgaande aan de onderzoeksrandomisatie om de leverstatus van destijds te beschrijven. Patiënten met gecompenseerde cirrose mogen deelnemen maar tot een maximum van 10%; patiënten met cirrose mogen geen gedecompenseerde leverziekte hebben.;3) leeftijd en vruchtbaarheid
a) Mannen en vrouwen, 18 tot 70 jaar;
b) Vereiste anticonceptie: Vrouwen in de vruchtbare leeftijd ( zie Sectie 3.3.3 van het protocol voor de definitie) en seksueel actieve mannen met vrouwelijke partners die vruchtbaar zijn, moeten 2 afzonderlijke vormen van contraceptie gebruiken vanaf de screening tot het einde van het onderzoek. Eén (1) vorm van anticonceptie moet een effectieve barrièremethode zijn (bijv. condoom, spiraaltje of pessarium). Uitzonderingen op deze criteria zijn:
i) Vrouwen van vruchtbare leeftijd die mannelijke partners hebben die een vasectomie hebben ondergaan, tenminste 6 maanden voor deelname.
ii) Seksueel actieve mannen die tenminste 6 maanden voor deelname een vasectomie hebben ondergaan.
c) Vrouwen van vruchtbare leeftijd moeten een negatief serum- of urinezwangerschapstest hebben (minimale gevoeligheid 25 IU/l of equivalente eenheden van HCG) binnen 72 uur vóór aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel;
d) Vrouwen mogen geen borstvoeding geven;
e) Vereisten voor mannelijke proefpersonen:
i) Mannelijke proefpersonen (tenzij ze een vasectomie hebben ondergaan) met vrouwelijke partners die in de vruchtbare leeftijd zijn, moeten ermee instemmen dat ze hun vrouwelijke partners inlichten over de protocolspecifieke vereisten voor anticonceptie en over de aanbevelingen voor zwangerschapstesten tijdens en na de behandeling (d.w.z. 2 vormen van anticonceptie en een wekelijkse zwangerschapstest voor zolang de proefpersonen deelnemen aan het onderzoek), en ermee akkoord gaan om zich aan deze aanbevelingen te houden. ;REVISED PROTOCOL 3 (Amendment 4 dd. 23 May 2011):
2) Doelgroep
a) Voorgeschiedenis van CHB-infectie bepaald als HBsAG-positief tijdens de screening en met andere merker van HBV infectie (bv. HBV DNA, HBeAg, HBV genotype) tijdens ten minste één andere gelegenheid minstens 24 weken voorafgaand aan de screening;
c) Serum ALT >47 U/L tot < 10 x ULN tijdens de screening en tijdens tenminste één andere gelegenheid binnen 24 weken voorafgaand aan de screening, deze laatste gebaseerd op ULN waar laboratoriumonderzoek is uitgevoerd
g)Thyroïdestimulerend hormoon (TSH) en/of vrije T4, binnen 0,8 tot 1,2 keer de normale grenzen, of een afdoende gereguleerde schildklierfunctie, zoals vastgesteld door de onderzoeker;
h) Gedocumenteerd retinaal baselineonderzoek (een gedilateerd retina onderzoek), maximum 1 jaar voorafgaand aan de onderzoeksrandomisatie, uitgevoerd door een gelicenseerde oog specialist; voor proefpersonen met diabetes, hoge bloeddruk of andere risicofactoren voor retinale ziekte; voor alle andere proefpersonen, een gedilateerd retina onderzoek uitgevoerd maximum 1 jaar voor de randomisatie met een gedocumenteerd normaal oog onderzoek uitgevoerd door de onderzoeker of een gelicenseerde oog specialist;;3) leeftijd en vruchtbaarheid
b) Vereiste anticonceptie: Vrouwen in de vruchtbare leeftijd ( zie Sectie 3.3.3 van het protocol voor de definitie) en seksueel actieve mannen met vrouwelijke partners die vruchtbaar zijn, moeten 2 afzonderlijke vormen van contraceptie gebruiken vanaf de screening tot het einde van het onderzoek en tot 24 weken na laatste toediening van onderzoeksmedicatie, op een manier dat de kans op zwangerschap wordt geminimaliseerd. Eén (1) vorm van anticonceptie moet een effectieve barrièremethode zijn (bijv. condoom, spiraaltje of pessarium). Uitzonderingen op deze criteria zijn:
i) Vrouwen van vruchtbare leeftijd die mannelijke partners hebben die een vasectomie hebben ondergaan, tenminste 6 maanden voor deelname.
ii) Seksueel actieve mannen die tenminste 6 maanden voor deelname een vasectomie hebben ondergaan.;e) Vereisten voor mannelijke proefpersonen:
i) Mannelijke proefpersonen (tenzij ze een vasectomie hebben ondergaan) met vrouwelijke partners die in de vruchtbare leeftijd zijn, moeten ermee instemmen dat ze hun vrouwelijke partners inlichten over de protocolspecifieke vereisten voor anticonceptie en over de aanbevelingen voor zwangerschapstesten tijdens en na de behandeling (d.w.z. 2 vormen van anticonceptie en minstens een maandelijkse zwangerschapstest voor zolang de proefpersonen deelnemen aan het onderzoek), en ermee akkoord gaan om zich aan deze aanbevelingen te houden.;REVISED PROTOCOL 4 (Amendment 5):
Incl criterium over lever biopsie is als volgt gewijzigd:
Patiënten met gecompenseerde cirrose of geen cirrose zijn toegelaten om deel te nemen, maar het aantal patiënten met cirrose mag maximum 10% zijn. Methodes om de aan- of afwezigheid van cirrose te evalueren zijn de volgende: een gedocumenteerde lever biopsie < 2 jaar oud voor de randomizatie of een fibrotst(bio predictief) uitgevoerd bij screening. Patiënten met een fibortest resultaat gelijk aan een METAVIR score van F0-F3 (<0,74) zijn geschikt voor deelname. Patiënten met een METAVIR score van F4 (>0,75) zijn geschikt voor deelname als de grens van 10% nog niet is bereikt. Wanneer de Fibrotest resultaten niet conclusief zijn, zal de patiënt een lever biopsie moeten ondergaan om aan te tonen of hij/zij geschikt is voor deze studie.

Exclusie criteria
4) Ziekte uitzonderingen
a) Co-infectie met HIV, HCV of het hepatitis D-virus (HDV);
b) Bewijs van een medische aandoening die bijdraagt tot chronische leverziekte anders dan HBV (zoals, maar niet beperkt tot: hematochromatose, auto-immuun hepatitis, metabole leverziekten, alcoholische leverziekte, biliaire cirrose, leversteatose en blootstelling aan toxines).;5) Medische voorgeschiedenis en huidige ziekten
a) Huidig bewijs of een voorgeschiedenis van variceale bloeding, hepatische encefalopathie of ascites waarvoor diuretica of paracentese nodig zijn of bewijs van enige van deze bevindingen tijdens een lichamelijk onderzoek uitgevoerd tijdens de screening;
b) Huidig bewijs of een voorgeschiedenis van pancreatitis;
c) Voorgeschiedenis van beenmerg- of orgaantransplantatie of behandeling met een immuunmodulerende stof, een cytotoxische stof of systemische corticosteroïden in de 2 maanden voorafgaande aan de screening;
d) Kanker of een voorgeschiedenis van kanker (met uitzondering van een afdoende behandelde carcinoom in situ van de baarmoederhals, of basale- of plaveiselcelcarcinoom van de huid) in de 5 jaar voorafgaande aan de screening;
e) Een voorgeschiedenis van hepatocellulair carcinoom (HCC) of, voor patiënten zonder een bekende voorgeschiedenis, bewijs van HCC, gedocumenteerd door abdominale beelden (bijv. echografie), in de 18 maanden voorafgaande aan de onderzoeksrandomisatie;
f) Patiënten met een QTcF tijdens de screening van > 450 ms (mannen) of > 470 ms (vrouwen), gebaseerd op het gemiddelde van 3 of meer ECG*s (ECG*s opgenomen met tussenpozen van 5 minuten, terwijl de patiënt in een liggende positie rust);
g) Patiënten met andere klinisch significante ECG-afwijkingen (indicatief voor dysrhythmia, myocardischemie of andere ernstige cardiovasculaire aandoeningen) tijdens de screening naar het oordeel van de onderzoeker;
h) Actief middelenmisbruik, zoals alcohol, of geïnhaleerde of geïnjecteerde drugs, zoals gedefinieerd in de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IV (DSM-IV), Diagnostic Criteria for Drug en Alcohol Abuse (Appendix 1) in de 6 maanden voorafgaande aan de screening. Proefpersonen die methadon of een ander vervangend product onder medisch toezicht gebruiken, komen wel in aanmerking. Het gebruik van marihuana voor medische doeleinden is toegestaan;
i) Eerdere of huidige voorgeschiedenis van cardiomyopathie of significante ischemische hartziekte of cerebrovasculaire aandoeningen, waaronder een voorgeschiedenis van angina pectoris, myocardinfarct, chirurgische procedure voor coronaire vaatziekte (met inbegrip van angioplastiek, stentprocedure of bypass-operatie);
j) Eerdere of huidige voorgeschiedenis van klinisch significante hemoglobinopathie of hemolytische anemie;
k) Eerdere of huidige voorgeschiedenis van interstitiële longziekte of sarcoïdose;
l) Een voorgeschiedenis van immunologisch gemedieerde ziekte (waaronder, maar niet beperkt tot reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, matige tot ernstige psoriasis [milde psoriasis is toegestaan] en systemische lupus erythematosus);
m) Een voorgeschiedenis van matige, ernstige of niet behandelbare psychiatrische ziekte; een milde depressie die ten tijde van de screening onder controle is, is toegestaan;
n) Actieve epilepsie, gedefinieerd als onbehandelde epilepsie of continu epileptische activiteit, in het afgelopen jaar voorafgaande aan de screening, ondanks behandeling met anti-epileptische medicatie;
o) Heeft, naar het oordeel van de onderzoeker, bevindingen in het lichamelijk onderzoek, laboratoriumafwijkingen, of andere medische, sociale of psychosociale factoren die een negatief effect kunnen hebben op de therapietrouw of de veiligheid van de patiënt door deelname aan dit onderzoek; dit moet ook aandoeningen omvatten die van invloed kunnen zijn op hematologische parameters zoals een eerdere of huidige voorgeschiedenis van porfyria cutanea tarda en/of hemofilie.;6) fysische en laboratorium test waarden
a) Hemoglobine < 12,0 g/dl (mannen) of < 11,0 g/dl (vrouwen);
b) Bloedplaatjes < 90.000/mm3;
c) Bevestigde creatinineklaring (CK) (zoals geschat door Cockcroft en Gault) minder of gelijk aan 50 ml/min;
d) Totaal serum-bilirubine > 2,5 mg/dl (> 42,75 mircomol/l) (tenzij dit een gevolg is van de ziekte van Gilbert);
e) INR > 1,2;
f) Serum-albumine < LLN;
g) Alfa-foetoproteïne groter of gelijk aan 100 ng/ml;
h) PTT > 1,5 x ULN; fibrinogeen < LLN.;7) Allergien and bijwerkingen op medicijnen
a) Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor geneesmiddelen met een soortgelijke biochemische structuur als BMS-914143 of pegIFN alfa (bijv. andere interferons);
b) Andere bekende contra-indicaties voor pegIFN alfa.;8) Verboden behandelingen
a) Ontvangen van andere onderzoekgeneesmiddelen in de 60 dagen voorafgaande aan de onderzoeksrandomisatie;
b) Huidig gebruik van heparine of coumadine;
c) Ontvangen van bloedproducten in de 30 dagen voorafgaande aan de onderzoeksrandomisatie;
d) Gebruik van hematologische groeifactoren in de 90 dagen voorafgaande aan de onderzoeksrandomisatie;
e) Systemische antibiotica, antimycotica of antivirale middelen voor de behandeling van een actieve infectie in de 14 dagen voorafgaande aan de onderzoeksrandomisatie.;9) Andere exclusie criteria
a) Gevangenen of proefpersonen die onvrijwillig zijn opgesloten;
b) Proefpersonen die verplicht opgenomen zijn voor behandeling van een psychiatrische of fysieke (bijv. infectieziekte) aandoening.;REVISED PROTOCOL 3 (Amendment 4 dd. 23 May 2011):
2) Medische voorgeschiedenis en huidige ziekten
m) Een voorgeschiedenis van ernstige of niet behandelde psychiatrische ziekte; een milde of matige depressie die ten tijde van de screening onder controle is, is toegestaan;;3) fysische en laboratorium test waarden
f) PTT > 1,5 x ULN; ;5) Verboden behandelingen
a) Ontvangen van andere onderzoekgeneesmiddelen in de 30 dagen voorafgaande aan de onderzoeksrandomisatie;
d) Gebruik van hematologische groeifactoren in de 30 dagen voorafgaande aan de onderzoeksrandomisatie;