Een multicenter-, gerandomiseerd, dubbelblind placebo-gecontroleerd onderzoek met parallelle groepen van orale CP-690,550 als onderhoudsbehandeling bij patiënten met matige tot ernstige colitis ulcerosa

Tofacitinib is een krachtige, selectieve remmer van de Janus-kinasefamilie
(JAK) met een hoge mate van selectiviteit ten opzichte van andere kinases in
het menselijk genoom. tofacitinib remt JAK1, JAK2, JAK3 en in mindere mate
TyK2, wanneer het in kinase assays wordt getest. In de cel, waar JAK kinases in
paren signalen doorgeven, remt tofacitinib preferentieel het doorgeven van
signalen door heterodimeren die JAK3 en/of JAK1 bevatten met een functionele
selectiviteit boven die van het doorgeven van signalen door JAK2 homodimeren.
De remming van JAK1 en JAK3 door tofacitinib blokkeert het doorgeven van
signalen via de normale receptoren met gammaketens voor een aantal cytokines,
waaronder IL-2, -4, -7, -9, -15 en -21. Deze cytokines zijn een integraal
onderdeel van de activatie, proliferatie, en functie van lymfocyten, en remming
van het doorgeven van hun signalen kan dus leiden tot modulatie van meerdere
aspecten van de immuunrespons. Bovendien leidt het remmen van JAK1 tot een
attenuatie van het doorgeven van signalen door andere pro-inflammatoire
cytokines, zoals IL-6 en IFN Gamma. Bij hogere blootstellingen kan remming van
erytropoëtine, prolactine en andere hormonen voorkomen via remming van het
doorgeven van signalen door de JAK2 homodimeer.
De brede effecten van remming van JAK1/3 op meerdere cytokine-signaalpaden
levert de rationale voor het ontwikkelen van tofacitinib als een behandeling
voor verschillende ziekten waarbij activatie/proliferatie van lymfocyten een
pathogene rol spelen. tofacitinib wordt bestudeerd als een orale behandeling
voor CU, de ziekte van Crohn, als een ziektemodificerend antireumatisch
geneesmiddel (DMARD, diseasemodifying anti-rheumatic drug) voor de behandeling
van RA, als behandeling voor plaque psoriasis en voor de preventie van
nier-rejectie.

Hoofddoel
• Het aantonen van de werkzaamheid van tofacitinib als een onderhoudstherapie
bij patiënten met CU.

Bijkomende doelstellingen
• Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van tofacitinib als
onderhoudstherapie bij patiënten met CU.
• Het beoordelen van de werkzaamheid van tofacitinib onderhoudstherapie voor
de verwezenlijking van mucosale genezing bij patiënten met CU.
• Het beoordelen van de farmacokinetische blootstelling aan tofacitinib
gedurende onderhoudstherapie bij patiënten met CU.
• Het evalueren van het effect van tofacitinib onderhoudstherapie op de
kwaliteit van leven bij patiënten met CU.

Dit is een fase 3, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd,
multicenter onderzoek met parallelgroep bij patiënten met colitis ulcerosa die
de inductie-onderzoeken (A3921094 of A3921095) hebben voltooid en een klinische
respons hebben bereikt. Klinische respons wordt gedefinieerd als een afname in
de Mayo-score van minstens 3 punten en ten minste 30%, vergeleken met de
baseline van het inductie-onderzoek met een bijbehorende afname in de subscore
voor rectaal bloeden van minstens 1 punt of een absolute subscore voor rectaal
bloeden van 0 of 1. Dit onderzoek bestaat uit een dubbelblinde
behandelingsperiode van 53 weken met een laatste volledige evaluatie in week
52, gevolgd door een veiligheidsopvolging van 4 weken voor patiënten die niet
aan het OLE-onderzoek (A3921139) deelnemen.
Er worden ongeveer 654 patiënten in het onderzoek ingeschreven. Of een patiënt
in aanmerking komt voor het onderzoek zal worden beoordeeld op grond van de
onderzoeksgegevens die bij het week 8 bezoek van onderzoek A3921094 of A3921095
worden verzameld. Dit bezoek wordt beschouwd als het baselinebezoek voor
onderzoek A3921096 en als zodanig genoteerd. Patiënten die een klinische
respons bereikten na het voltooien van de inductietherapie van 8 weken in ofwel
onderzoek A3921094 of A3921095 komen in aanmerking om willekeurig aan één van
drie behandelingen te worden toegewezen: tofacitinib 10 mg b.i.d., 5 mg
b.i.d., of de overeenkomstige placebo b.i.d. met een ratio van 1:1:1. Patiënten
worden gestratificeerd volgens de toewijzing van de behandelingen in het
inductie-onderzoek (A3921094 of A3921095) en de mate van de klinische respons
(of remissie wordt bereikt of niet). Patiënten die bij het onderzoek worden
ingeschreven krijgen gedurende 53 weken een dubbelblinde onderhoudsbehandeling.
Het wordt van de patiënten vereist dat ze gedurende de onderzoeksperiode op
stabiele doseringen van hun gelijktijdige geneesmiddelen voor CU blijven, met
uitzondering van corticosteroïden. Het afbouwen van de steroïden zal beginnen
vanaf week 0, wanneer de patiënt met het onderzoek begint. Voor patiënten die
corticosteroïden krijgen wordt de dagelijkse dosis prednison of het equivalent
verminderd met een snelheid van 5 mg per week totdat de dosis 20 mg/dag
bereikt, dan met 2,5 tot 5,0 mg per week tot 10 mg/dag en dan met 2,5 mg per
week tot de dosis van 0 mg is bereikt. Voor patiënten die budesonide krijgen
dient de dagelijkse dosis budesonide elke drie weken te worden verminderd met 3
mg tot de dosis 0 mg bereikt.
Aan het eind van de dubbelblinde behandelingsperiode krijgen patiënten die het
onderzoek hebben voltooid de gelegenheid om aan het open label onderzoek
A3921139 te beginnen.
Patiënten die zich voortijdig terugtrekken vanwege het falen van de behandeling
krijgen de gelegenheid om aan het open label-onderzoek A3921139 te beginnen.
Falen van de behandeling wordt gedefinieerd als een toename in de Mayo-score
van minstens 3 punten ten opzichte van de baseline uit het onderhoudsonderzoek,
vergezeld gaand met een toename in de subscore voor rectaal bloeden van
minstens 1 punt, en een toename van de endoscopische subscore van minstens 1
punt, leidend tot een absolute endoscopische subscore van minstens 2 na een
minimumbehandeling van 8 weken in het onderzoek. Centraal beoordeelde
endoscopische subscores zullen worden gebruikt om falen van de behandeling te
bepalen.
Patiënten die niet aan het OLE-onderzoek deelnemen (bv. voortijdige
terugtrekking uit het onderzoek maar niet te wijten aan het falen van de
behandeling en patiënten die de dubbelblinde behandelingsperiode voltooien maar
niet aan het open label-onderzoek deelnemen) zullen dit onderzoek afronden en
vier weken na de laatste dosis met het onderzoeksgeneesmiddel een
opvolgingsbezoek voor veiligheid afleggen. Deze patiënten krijgen na de
behandeling de CU-HCRU-vragenlijsten om elke 4 weken in te vullen en
maandelijks terug te zenden naar de kliniek tot een jaar na aanvang van het
onderzoek (week 52).
Gedurende de dubbelblinde behandelingsperiode kunnen patiënten die een verlies
vertonen van de respons op grond van de gedeeltelijke Mayo-score een ongeplande
endoscopie ondergaan om het falen van de behandeling te beoordelen. Verdere
ongeplande endoscopie is niet nodig tenzij dit naar de mening van de
onderzoeker klinisch gerechtvaardigd is.

Patiënten worden gelijkelijk gerandomiseerd naar een van de drie behandelgroepen: • Tofacitinib 10 mg b.i.d. oraal. • Tofacitinib 5 mg b.i.d. oraal. • Placebo b.i.d. oraal.

Op basis van het totaal aan tot dusver gegenereerde niet-klinische en klinische
gegevens, omvatten de mogelijk belangrijke veiligheidsrisico*s die waargenomen
zijn bij het oraal gebruik van tofacitinib bij mensen infecties, neutropenie,
anemie, toenames van serum creatinine, toenames van lipiden (toename van
totaal, hoge-dichtheid lipoproteïne [HDL] en lage-dichtheid lipoproteïne [LDL]
cholesterol), en toenames van transaminases. Andere veiligheidsrisico*s die
mogelijk aan het gebruik van tofacitinib verbonden zijn, omvatten een verhoogd
risico op lymfoproliferatieve aandoeningen/ lymfoom (waargenomen risico binnen
een populatie met niertransplantaties die behandeld werd met toegevoegde
immunosuppressieve co-medicaties; mogelijk risico in andere populaties) of
andere kankers en effecten op zwangerschap en foetus.

Volledige informatie met betrekking tot tofacitinib veiligheidsinformatie bij
het oraal gebruik van tofacitinib kan worden gevonden in de huidige versie van
de tofacitinib Investigator*s Brochure.