Pediatrische microdosing studie: ontrafelen van leeftijdgerelateerde veranderingen van orale absorptie

De meeste orale geneesmiddelen voor volwassenen zijn niet geschikt voor
kinderen. Het is noodzakelijk om geneesmiddelen specifiek voor kinderen te
ontwikkelen en te registreren voor het gebruik bij kinderen. Ondanks onze
groeiende kennis over leeftijdsafhankelijke veranderingen in geneesmiddel
dispositie, blijven er hiaten over het effect van leeftijd op hepatische en
intestinale metabolisme.
Veel medicijnen die voorgeschreven worden aan kinderen en neonaten gebruiken
bij de metabolisering de UDP glucuronosyltrasferases (UGTs) enzymgroep.
Hepatische UGTs lijken een enzymspecifiek ontwikkelingspatroon te hebben.
Ontogenie data over intestinale UGTs zijn niet bekend. Meer inzicht krijgen in
de ontwikkeling van de betrokken enzymen kan helpen om leeftijdsgeschikte
doseringen voor deze medicatie te ontwikkelen.
Paracetamol (APAP) wordt voor het merendeel gemetaboliseerd door UGT. Recente
in vitro studies tonen een ontwikkelingspatroon aan in de UGT1A9, UGT1A1 en
UGT1A6 (de belangrijkste enzymen in APAP metabolisme) enzymexpressie aan. In
vivo lijkt dit bevestigd te worden door leeftijdsgerelateerde verandering
wanneer er wordt gekeken naar de verhouding APAP-glucuronide/APAP-sulfaat
metabolieten in de urine. Hierbij is het effect van UGT minder bij jonge
kinderen tov volwassenen. Echter de studies tot nu toe hebben beperkingen.
Door het bepalen van de UGT-gemedieerde plasma klaring van paracetamol, na een
simultane toediening van paracetamol IV en orale microdosis paracetamol, kunnen
we de de leeftijdsgerelateerde veranderingen in UGT activiteit in vivo
onderzoeken.
Daarnaast willen we het effect van leeftijd op de volledige dispositie van
paracetamol en de metabolieten bepalen na IV en PO toediening.
Gezien praktische en ethische beperkingen van farmacokinetische studies in
kinderen, is microdosing waarbij simultaan de IV paracetamol dosering en de
orale microdosis onderzocht kan worden, een interessante techniek.

1. Onderzoeken van het effect van leeftijd op UGT activiteit in vivo, door het
bepalen van plasma klaring paracetamol naar paracetamol-glucuronide na een
simultane toediening van therapeutische dosis IV dosis en een orale microdosis.
2. Onderzoeken van het effect van leeftijd en andere co-variaten op paracetamol
en metabolieten (APAP glu, 4-O-sul, 3-O-sul, Cys, Mer) dispositie in plasma,
urine en feces na een simultane therapeutische dosis IV en een orale
microdosis.
3. De toepasbaarheid van de microdosing methode in studie met een pediatrische
populatie om de kinetiek te bepalen en de ontogenie van geneesmiddel
metabolisme.

Studie opzet: farmacokinetische microdosing studie.

Methode:
Wanneer paracetamol voor klinische redenen met een therapeutische dosering
intraveneus wordt gegeven, dienen we een 14C gelabeld orale paracetamol
microdosis simultaan oraal toe. De plasma klaring van paracetamol naar
APAP-glucuronide wordt bepaald na IV en orale toediening. Dit geeft ons inzicht
in de UGT activiteit en naar het effect van leeftijd wordt gekeken.
De concentratie van het gelabelde paracetamol en zijn metabolieten zullen
bepaald worden door middel van Accelerated Mass Spectrometry (AMS). De
concentratie van de ongelabelde paracetamol en zijn metabolieten worden bepaald
met LC-MS-MS.

Data analyse: De farmacokinetiek van paracetamol en metabolieten zullen bepaald
worden door populatie farmacokinetiek, dit maakt het mogelijk om de ontogenie
van UGT in kaart te brengen.

Eenmalig toedienen van een gelabelde orale microdosis paracetamol, 3 microgram/kg 14-C paracetamol

De deelnemers hebben geen direct voordeel bij deelname aan deze studie.
Belasting van de bloedafnames is minimaal door gebruik te maken van het reeds
in situ geplaatste intra-arteriele of centraal veneuze lijn. Er zal niet meer
dan 5% van het geschatte totale bloedvolume worden afgenomen.
De microdosis is een dusdanig kleine hoeveelheid waardoor er geen therapeutisch
of toxicologische effect te verwachten is.
Belasting door radioactieve straling van het gelabelde microdosis paracetamol
is extreem laag (1 microSv voor kinderen 0-2 jaar). Ver onder de belasting van
een thorax röntgenfoto (14 microSv) of de achtergrondstraling per jaar per
persoon (ca. 2000 microSv). Dit is bevestigd in een rapport van het Nederlandse
kenniscentrum Nucleaire dienstverlening voor Energie, Milieu en Gezondheid
(NRG). Hierdoor is een microdosing studie ook door het Erasmus MC Nucleaire
afdeling goedgekeurd voor gebruik bij een pediatrische populatie.
Deze studie kan niet uitgevoerd worden in een volwassen populatie, aangezien we
specifiek de ontogenie van medicijnmetabolisme in kinderen willen onderzoeken.