Cardiovasculaire effecten van apeline infuus in gezonde mannelijke vrijwilligers

Apeline is een lichaamseigen eiwit dat gemaakt wordt in verschillende delen van
het lichaam. Apeline verhoogt de samentrekking van het hart, verlaagt de
bloeddruk en bevordert de vorming van nieuwe bloedvaten. Apeline bevindt zich
in de ontwikkelingsfase en is niet geregistreerd als geneesmiddel, maar is al
eerder aan mensen toegediend.

Het doel van het onderzoek is om de hemodynamische effecten (onderzoeken van de
doorbloeding en circulatie, zoals bloeddruk, hartslag, hart-minuut-volume
(hoeveelheid bloed die het hart per minuut wegpompt) en de glomerulaire
filtratiesnelheid (snelheid waarmee gefiltreerde vloeistof door de nier gaat)
van apeline te vergelijken met het geregistreerde Nitroprusside Natrium (SNP;
een middel om de bloedvaten te verwijden) en controle (placebo).
Dit onderzoek is er niet op gericht de gezondheid van vrijwilligers te
verbeteren, maar helpt wellicht de verdere ontwikkeling van apeline. Tevens is
deze studie opgezet om te onderzoeken of medicijnen die gelijk zijn aan apeline
gebruikt kunnen worden in de behandeling van hart- en bloedvatziekten.

Dit is een zes-periode infusie studie in vijftien gezonde mannelijke
vrijwilligers. In periode 1 en 2 zal de optimale dosering, veiligheid en
verdraagbaarheid van apelin (APL) en Nitroprusside Natrium (SNP) infusen
beoordeeld worden.

Procedures en assessments:

Voor- en nakeuring: klinisch laboratorium, vitale functies, gewicht,
lichamelijk onderzoek, ECG
Alleen bij de voorkeuring: medische geschiedenis, lengte, drugstesten, HBsAg,
anti HCV, anti-HIV-1/2
Drugtesten worden herhaald bij binnenkomst in de kliniek

Observatieperiode: 2 verplichte periodes: eerste periode in de kliniek van -17
h tot 24 uur na de start van het APL infuus op dag 1 tot 4 uur na de start van
het APL infuus op dag 2; tweede periode in de kliniek van Dag -2 tot 4 uur na
de start van APL / SNP / placebo-infuus op dag 3.
1 extra periode (niet verplicht), van -17h tot 9h na start infuus.

Bloedafnames:
Farmacokinetiek van APL in plasma: 5 minuten vóór de start van het infuus op
dag 1 van periode 1 en 25, 55, 90, 95, 105 en 115 minuten na de start van het
infuus op dag 1 van periode 1.
5 minuten voor de start van het infuus op dag 2 periode 1 en 5, 10, 15, 25, 55,
115, 175, 235, 245, 255 en 270 minuten na de start van het infuus op dag 2
periode 1
5 min voor de start van het infuus in periode 2, en 25, 55, 120, 180 en 240
minuten na de start van het infuus in periode 2.
5 minuten voor de start van het infuus op dag 1 van periode 3 (periode 7
studieprotocol) en 5, 10, 15, 25, 55, 115, 175, 235, 245, 255 en 270 minuten na
de start van het infuus op dag 1 periode 7

Farmacokinetiek van Iohexol in plasma: 5 min. voor de start van het infuus in
periode 2, en 25, 55, 120, 180, 240 en 265 minuten na de start van het infuus
in periode 2

Hemodynamische Assessments:
Staande bloeddruk, hartslag en het hartminuutvolume: 5 minuten voor de start
van het APL en SNP infuus op dag 1 van periode 1 en 25, 55, 85 en 115 minuten
na de start van het APL en SNP infuus op dag 1 van periode 1 en 5 minuten voor
de start van het APL infuus op dag 2 van periode 1 en 25, 145, 270 en 300
minuten na de start van het APL infuus op dag 2 van periode 1 en 5 minuten voor
de start van het APL, SNP en placebo infuus in periode 2, en 25, 145, 270 en
300 minuten na de start van het APL, SNP en placebo infuus in periode 2.
Liggende bloeddruk, hartslag en het hartminuutvolume: 55, 85, 115, 175, 210 en
235 minuten na de start van het APL, SNP en placebo infuus in periode 1 en 2.

ATII pressor test: 60 en 90 minuten na de start van het APL, SNP en placebo
infuus in periode 2

NE pressor test: 180 en 210 minuten na de start van het APL, SNP en placebo
infuus in periode 2

Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR): 30 minuten voor de start van het APL, SNP
en placebo infuus in periode 2

Veiligheid: bijwerkingen en gelijktijdige medicatie: gedurende het gehele
onderzoek, ECG: 15 minuten voor en 115 minuten na de start van het APL infuus
op dag 1 van periode 1, en 15 minuten voor en 300 minuten na de start van het
APL infuus op Dag 2 van periode 1.

In de eerste periode krijgen de vrijwilligers 3 infusen: - Apeline zal in 3 verschillende doseringen (0.3, 3.0 en 30 nmol/min) via een infuus gedurende 30 minuten worden toegediend. - SNP zal in 3 verschillende doseringen (0.25, 0.625 en 1.5 ug/kg/min) via een infuus gedurende 30 minuten worden toegediend. - Apeline zal in de maximale dosering via een infuus gedurende 4 uur worden toegediend. In de tweede periode krijgen de vrijwilligers een apeline, SNP en placebo infuus, in willekeurige volgorde toegediend gedurende elk 4 uur. In de derde periode (periode 7 studieprotocol) krijgen de vrijwilligers een 4 uur durend apelin infuus.

Registratie van bijwerkingen: Tijdens het gehele onderzoek worden alle klachten
geregistreerd .

Bloedafname, verblijfscanule: Tijdens dit onderzoek wordt minder dan 500 ml
bloed afgenomen. Voor de meeste bloedafnames op Dag 1 en 2 van elke periode zal
een canule worden ingebracht omdat op die dagen meerdere bloedafnames zullen
zijn. Op de andere dagen gedurende de studie zal bloed afgenomen worden door
een ader direct aan te prikken.

Dosering door middel van een infuus: Bij de toediening van de
onderzoeksmedicatie door middel van een infuus wordt een extra verblijfscanule
ingebracht naast de verblijfscanule die gebruikt wordt voor de bloedafnames.

Hartfilmpjes (ECG*s): Er worden regelmatig ECG*s gemaakt.

Systolische en diastolische bloeddruk en hartslag: Systolische en diastolische
bloeddruk en hartslag zullen in drievoud worden gemeten gedurende 2 minuten op
verschillende momenten tijdens de studie. Daarna zal vervolgens in een staande
positie de bloeddruk en hartslag gemeten worden na 3 en 5 minuten.

Hart-minuut-volume: Elektroden worden op de borstkas geplaatst om de
hoeveelheid bloed die het hart per minuut wegpompt te meten. Dit zal op
verschillende tijdspunten gedurende de infusen niet-invasief gemeten worden met
de physioflow.

Angiotensine II Pressor Test: Bloeddruk en hartslag zullen in drievoud worden
gemeten gedurende 2 minuten tijdens het toedienen van 2 en 6 ng/kg/min
angiotensine II (een hormoon dat zorgt voor samentrekking van bloedvaten). Elke
dosering zal gedurende 30 minuten in liggende toestand via een infuus worden
toegediend. Deze test wordt uitgevoerd om het effect van apeline op de door
angiontensine II opgewekte samentrekking van de bloedvaten te onderzoeken.

Noradrenaline Pressor Test: Bloeddruk en hartslag zullen in drievoud worden
gemeten gedurende 2 minuten tijdens het toedienen van 0.03 en 0.1 ug/kg/min
noradrenaline (een hormoon dat zorgt voor samentrekking van bloedvaten). Elke
dosis zal gedurende 30 minuten in liggende toestand via een infuus worden
toegediend. Deze test wordt uitgevoerd om het effect van apeline op de door
noradrenaline opgewekte samentrekking van de bloedvaten te onderzoeken.

Glomerulaire filtratiesnelheid: Iohexol (een indicator voor de bloedstroom in
de nier) zal via de ader worden toegediend voor de start van het apeline
infuus, om de snelheid waarmee gefiltreerde vloeistof door de nier gaat te
berekenen. Tijdens de infusen zal regelmatig bloed worden afgenomen om de
concentraties iohexol te meten.