Het doel van de studie is valideren en bevestigen van voorspelde dabigatran dal plasmaspiegels verkregen na individuele dosisinschating gebaseerd op simulaties van PK data uit de RE-LY studie. Gebaseerd op deze validatie wordt een individueel dosis…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Hartklepaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het primaire eindpunt is de totale dabigatran dalspiegel. Er zijn geen primaire
of formeel secundaire effectiviteits en veiligheids variabelen. Klinische
effectiviteits variabelen, mortaliteit en morbiditeits eindpunten zullen
exploratoir geevalueerd worden. Hetzelfde geld ook voor de veiligheids
variabelen.
Secundaire uitkomstmaten
De volgende mortaliteits/morbiditeit klinische eindpunten zullen exploratoir
onderzocht worden:
• Bloedingsevents: majeur, klinischrelevant nietmajeur, mineur en totaal
(majeur en mineur) tijdens behandeling met studiemediactie, gedefinieerd door
de ISTH en door de VARC (academisch research kleppen consortium)
• Hart klep functionaliteit en thrombose evaluatie met klinisch routine
echocardiografisch onderzoek en doppler (transthoracaal en transesophageaal).
TEE moet verricht worden bij verdenking op klepthrombose of klepdysfunctie.
• Incidentie van beroerte (inclusief haemorrhagisch), systemische embolieen en
klepthrombose tijdens de behandeling met studiemedicatie
• Samengesteld eindpunt van beroerte (incl bloedig), systemische embolieen,
klepthrombose en majeure bloedingen tijdens behandeling met studiemedicatie.
• Samengesteld eindpunt van beroerte (incl bloedig), systemische embolieen,
klepthrombose en alle doden.
• Individueel voorkomen van een ischemische beroerte (fataal of niet fataal),
beroerte met behoorlijke restschade (gemodificeerde Rankin score >=3),
haemorrhagische beroerte, systemische embolieen, longembolieen, klepthrombose,
myocardinfarct, ITA's, vasculaire dood (incl dood door bloedign), alle dood en
ziekenhuisopnames.
• Incidentie van re-operatie voor mechanische hartklep, paravalvulaire lekkage
en endocarditis (per centrum, per land en over de hele studie).
• Netto klinisch benefit (NCB) gedefinieerd als beroerte met behoorlijke
restschade (gemodificeerde Rankin score >3), levensbedreigende bloedingen,
vasculaire dood, klepthrombose en myocardinfarct.
Het voornaamste veiligheidseindpunt is een samengesteld eindpunt van majeur en
klinisch relevante niet majeure bloedingen onder behandeling met
studiemedicatie. Additionele veiligheids eindpunten zijn totale bloedingen
Achtergrond van het onderzoek
Patienten met een mechanische hartklep hebben levenslange antistollende
behandeling nodig. Behandeling van deze patienten met vitamine K antagonisten
verminderd het risico op thromboembolieen aanzienlijk, maar is geassocieerd met
een risico op bloedingen. Daarnaast heeft deze behandeling nodig dat de patient
zeer regelmatig gecontrolleerd wordt voor dosisaanpassingen tijdens de
behandeling. Fluctuaties in de spiegels van Vitamine K antagonisten verhoogd
het risico op bloeding en thromboembolieen. Derhalve zijn er nieuwe orale
antistollingsmiddelen nodig welke minder interacties van medicamenten onderling
en minder interacties met voedsel hebben, welke geen monitoring nodig hebben en
welke potentieel een beter veiligheids en effectiviteits profiel hebben. Van
dabigatran etexilate is aangetoond dat het even effectief als laag moleculaire
heparine is voor de primaire preventie van thrombolembolische complicaties na
grote orthopedische chirurgie en het was vergelijkbaar met goed ingestelde
warfarine voor de behandeling van veneuze thrombo-embolische events. Verder is
recent aangetoond van dabigatran etexilate (150 mg 2x per dag) dat het
superieur is dan behandeling emt warfarine (met een doel INR van 2-3) in het
voorkomen van CVA's of systemische embolieen bij patienten met niet klep
gerelateerd boezemfibrilleren ("preventie CVA in AF: in het engels afgekort als
SPAF): 35% relatieve risico vermindering van CVA en systemische embolieen ten
opzichte van warfarine, terwijl er een verminderd risico was op intracraniele
bloedingen en levensbedreigende bloedingen. Tevens is in diermodellen het
gebruik van dabigatran etexilate ter preventie van thrombusvorming bij
geimplanteerde mechanische hartkleppen ondersteunt door de resultaten uit deze
onderzoeken.
Doel van het onderzoek
Het doel van de studie is valideren en bevestigen van voorspelde dabigatran dal
plasmaspiegels verkregen na individuele dosisinschating gebaseerd op simulaties
van PK data uit de RE-LY studie. Gebaseerd op deze validatie wordt een
individueel dosis algoritme voor dabigatran etexilate in patienten met een
mechanische hartklep opgesteld voor verder klinisch onderzoek. Additioneel
wordt er een vergelijking van farmokinetische waardes bepaald door de
HPLC-MS/MS methode gedaan met andere assays voor de bepaling van dabigatran
blootstelling, zoals de hemoclot thrombine remmer assay.
Onderzoeksopzet
Dit is een prospectieve, gerandomiseerde open label studie met geblindeerde
eindpunten (PROBE) en actieve vergelijker. De klinische eindpunten worden
geblindeerd geadjudiceerd. De studie wordt stapsgewijs uitgevoerd. Het eerste
cohort (stap 1, 25 patiente) zal gerecruiteerd worden van patienten uit het
laag risico stratum (aortaklepvervanging zonder additionele risico factoren).
Patienten met een intermediate tot hoog risico zullen hierna gerandomiseerd
worden (stap 2).
Patienten worden in 2 populaties gestratificeerd. Ze hebben of een indicatie
voor een mechanische klepvervanging (aorta en/of mitralisklep positie)
(studiepopulatie A) of patienten die ten minste 3 maanden voor de randomisatie
een mitraliskunstklep vervanging hebben ondergaan en welke behandeld worden met
orale vitamine K antagonisten (studiepopulatie B).
patienten uit de A populatie zijn als gevolg van de aankondiging van het safety
amendement (protocol versie 5) per direct gestopt met de studiemedicatie en
zullen gevraagd worden een TEE of TTE te ondergaan, na tekenen van apart
informed consent. dit zal ook gevraagd worden aan alle A patienten die in de
afgelopen 6 maanden van protocol versie 5 met studie medicatie gestopt zijn.
patienten uit de B populatie mochten als gevolg van safety amendement (protocol
versie 5) doorgaan met de studiemedicatie en zullen gevraagd worden een TEE of
TTE te ondergaan, na tekenen van apart informed consent. dit zal ook gevraagd
worden aan alle B patienten die in de afgelopen 6 maanden van protocol versie 5
met studie medicatie gestopt zijn. Sinds urgent safety memo dd 28nov12 zijn
alle patienten met spoed van de studie medicatie afgehaald. deze wijziging is
in protocol versie 6 terug te vinden.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Patienten die geschikt zijn en die succesvol de screeningsfase gecompleteerd hebben en aan de inclusie en exclusie criteria voldoen, mogen gerandomiseerd worden. Patienten worden gerandomiseerd naar of dabigatran etexilate of warfarine. Patienten die gerandomiseerd worden naar dabigatran etexilate zullen gealloceerd worden naar een op voorhand gedefinieerde dabigatran etexilate dosering, afhankelijk van de screenings visite creatinine klaring. Aanpassing van de dosis dabigatran etexilate zal gebeuren gebaseerd op de resultaten van een dabigatran plasmaspiegel meeting (Hemoclot assay, Hypen Biomed, Frankrijk) als de patienten een steady state bereikt hebben (gemeten op V4, aangepast op V5; zie ook protocol) Warfarine zal gebruikt worden als aanbevolen in de guidelines met ten minste 2 wekelijks monitoren en patienten hebben een van de twee doel INR ranges, zoals aanbevolen door de guidelines. Na het starten van de warfarine bij patienten die voor het eerst warfarine krijgen, wordt geadviseerd de INR dagelijks te monitoren tijdens de eerste 4 dagen. Daarna, moeten metingen iedere 2 weken geschieden gedurende de eerste 3 maanden na chirurgie. Studiepopulatie A patienten welke gerandomiseerd worden naar warfarine kunnen hun studiemedicatie starten op ieder moment tot 7 dagen postoperatief. Patienten die gerandomiseerd worden naar dabigatran etexilate kunnen hun studiemedicatie beginnen tussen dag 3 en 7 postoperatief (afhankelijk van de INR). De verwachting is dat de nierfunctie van de patient op dat moment terug is naar de preoperatieve (screenings) status .
Inschatting van belasting en risico
Dabigatran etexilate is vergelijkbaar gebleken aan enoxiparin in het voorkomen
van thromboembolische complicaties bij patienten met grote orthopedische
chirurgie en vergelijkbaar met warfarine voor de behandeling van diepe veneuze
thrombose (DVT). Dabigatran etexilate is aangetoond beter dan wafarine in het
voorkomen van CVA's en systemische embolieen bij patienten met
boezemfibrilleren. In vitro en diermodellen met dabigatran etexilate met aorta
en mitraliskleppen ondersteunt het gebruik van dabigatran etexilate bij
patienten met mechanische hartkleppen. Dabigatran etexilate is potentieel
veiliger, makkelijker in het gebruik en ten minste even effectief als de
huidige behandelstandaard (vitamine K antagonisten) in het voorkomen van
thromboembolische complicaties bij patienten na een mechanische
hartklepvervanging. Het mogelijke voordeel van dabigatran ten opzichte van
warfarine is gebaseerd op een sneller begin en einde van de behandeling, het
ontbreken van de noodzaak tot routine laboratorium controles. Er zijn maar
weinig medicatie-voedsel interacties en heeft maar weinig medicatie -medicatie
interacties, naast het bewijs van beter zijn in patienten met boezemfibrilleren
ten aanzien van het verminderen van CVA's en systemische embolieen.
Klepthrombose is het grootste risico voor patienten met een mechanische
hartklep. Om het risico op dit event zo klein mogelijk te maken, zal de
inclusie in de studie stapsgewijs zijn: in het begin zullen alle patienten met
een laag risico op thrombo embolieen kunnen meedoen aan de studie. Deze
patienten met een nieuwe generatie mechanische tweeslippige hartklep in de
aortapositie zonder additionele individuele risicofactoren (als
boezemfibrilleren, verminderde linker kamer functie en eerdere
thromboembolieen) worden ingesteld op een richtlijn INR van 2.0 tot 3.0.
Patienten met een aortaklep en risicofactoren en alle patienten met een
mitralisklep worden ingesteld op een richtlijn INR van 2.5 tot 3.5, zoals
aanbevolen in de richtlijnen. Regelmatische bepalingen van de INR (ten minste
iedere 4 weken maar vaker bij het begin van de behandeling) zullen gedaan
worden om er zeker van te zijn, dat patienten goed ingesteld zijn op de
warfarine.
In de RE-LY studie is van een dosis van 150mg dabigatran etexilate twee maal
daags aangetoond dat dit beter was dan de behandeling met warfarine (met een
INR level van 2.0 tot 3.0) voor het voorkomen van thromboembolische
complicaties. Deze dosering was vergelijkbaar met warfarine ten aanzien van
majeure bloedingen.
Patienten welke gerandomiseerd worden naar dabigatran etexilate zullen een
dosis ontvangen welke een vergelijkbare blootstelling waarborgd als de
superieure dosis van RE-LY.
De resultaten zullen continu gemonitord worden door een onafhankelijke externe
DSMB. Na een positieve opinie van deze DSMB kunnen patienten in de hoger risico
groep gaan deelnemen aan de studie (patienten met een aortaklep en additionele
risicofactoren en patienten met een mitralisklep).
Van hartkleppatienten wordt verwacht dat ze een goede nierfunctie hebben en
gemiddeld zo'n 10 jaar jonger zijn de de patienten uit de RE-LY studie.
Derhalve, om een vergelijkbare blootstelling aan dabigatran te verkrijgen
zullen hogere doses dan 2x 150 mg dabigatran nodig zijn. (zie sectie 4.1.3 van
het protocol). De toevoeging van acetylsalicylzuur (toegestaan in dit
onderzoek) kan het risico op bloedingen doen toenemen op een vergelijkbare
manier als wanneer deze medicatie met warfarine gecombineerd wordt.
Publiek
Comeniusstraat 6
Alkmaar 1817 MS
NL
Wetenschappelijk
Comeniusstraat 6
Alkmaar 1817 MS
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Mannen en vrouwen ouder dan 18 jaar tot en met de leeftijd van 75 jaar.
2. Studie populatie A - ondergaan van electieve implantatie van een bileaflet mechanische hartklep(pen) op de aorta en/of mitralisklep positie tijdens de huidige ziekenhuisopname en het nog niet begonnen zijn van orale antistollingsmedicatie, of
Studie populatie B - ondergaan van een electieve implantatie van een bileaflet mechanische hartklep(pen) op de mitralisklep positie meer dan 3 maanden voorafgaande aan de randomisatie.
Patienten (Populatie A enB) die tegelijkertijd een CABG (bypass operatie) hebben ondergaan mogen in de studie geincludeerd worden.
3. De patient moet in staat zijn om informed consent te geven volgens de richtlijnen van de locale wet en regelgeving en Good Clinical Practice.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Patienten die een eerdere hartklepoperatie hebben ondergaan voor de voor de studie gedefinieerde hartklep operatie.
2. Patienten die een operatie ondergaan van de aortawortel met of zonder vervanging van de ascenderende aorta ten tijde van de klepvervanging.
3 Patienten die een bioprothetische of mechanische tricuspidalis of pulmonalis klep vervanging ondergaan.
4. Tricuspidalis klep reparatie voor of tijdens de index klepvervanging in een patient met een dubbele klepvervanging (AVR+MVR)
5. Klinisch relevante paravalvulaire lekkage gerelateerd aan klepvervangende chirurgie.
6. Actieve infectieuze endocarditis.
7. Complexe congenitale hartafwijkingen.
8. Acuut coronair syndroom binnen 1 maand voor randomisatie.
9. Niet gecontrolleerde hypertensie (systolische bloeddruk (SBD) > 180 mmHg en/of diastolische bloeddruk (SBD) > 100 mmHg.
10. Spoedeisende chirurgie of een groot trauma in de laatste 3 maanden voor randomisatie.
11. Geplande chirurgie of interventie in de eerste maand na randomisatie.
12. Iedere voorgeschiedenis van een bloedig CVA of een van de volgende intracraniele pathologieen: bloeding, neoplasmata, AV malformatie of aneurysma.
13. Voorgeschiedenis van intraoculaire, spinale, retroperitoneale of atraumatische intra-articulaire bloedingen tenzij de veroorzakende factor permanent verwijderd of gerepareerd is (bv door chirurgie).
14. Gastrointestinale (GI) bloeding in het afgelopen jaar, tenzij de oorzaak permanent verholpen is (bv door chirurgie) of symptomatische of endoscopische gedocumenteerde maagdarm ulcera in de 30 dagen voor inclusie.
15. Bloedingsziekte of diathes (bv von Willebrand ziekte, hemofilie A of B of andere erfelijke bloedingsziekte, een voorgeschiedenis van spontane intra-articulaire bloedingen of een voorgeschiedenis van verlengde bloeding na chirurgie/interventie.
16. Voorgeschiedenis van thrombocytopenie, inclusief heparine-geinduceerde thrombocytopenie of een plaatjes aantal van <100 x 10 9/L tijdens screening (visite 1).
17. Nierfunctiestoornis (Creatinieklaring volgens de Cockcroft-Gault vergelijking) van minder dan 40ml/min tijdens screening.
18. Leverziekte zich uitend als een van de volgende:
- eerdere en persisterende ALT of AST of AF >3x de bovengrens van normaal. en/of
- actieve hepatitis C (bewezen doro een positieve hepatits C virus ribonucleide zuur assay by PCR gebaseerde assay, zoals de Roche Monitor of Bayer TMA assay) en/of
- actieve hepatits B1 (HBs antigeen positief of anti HBc IGM positief) en/of
- actieve hepatitis A.
19. Patienten waarbij de noodzaak tot dual antiplatelet behandeling blijft bestaan.
20. Continue of geplande behandeling met lange termijn antistolling voor alternatieve indicaties tijdens het verloop van de studie (bv de behandeling van VTE of secondaire preventie van VTE) met als uitzondering antistolling voor CVA preventie in patienten met bestaand beozemfibrilleren. Patienten met eerder gebruik van orale antistolling voor SPAF of voor preventie van thromboembolische events ten gevolge van de aanwezigheid van een mechanische hartklep kunnen deelnemen aan dit onderzoek.
21. Noodzaak tot continueren van de behandeling met ticlopidine, ticagrelor, prasugrel, systemische ketoconazol, itraconazole, posaconazole, cyclosporine, tacrolimus, dronedarone, rifampicine, carbamazepine, st jan's kruid of enig andere cytotoxische/myelosuppressieve behandeling.
22. Recente maligniteit of bestralings behandeling (<= 6 maanden) tenzij de maligniteit een basaal cel carinoom was welke compleet verwijderd is.
23. Patienten met een bekende allergie voor dabigatran etexilate of de hulpstoffen voor de capsule of het medicament.
24. Patienten met een bekende allergie voor warfarine tabletten of welke naar de mening van de onderzoeker niet behandeld mogen worden met warfarine.
25. Premenopauzale (laatste menstruatie <= 1 jaar voor de screening, seksueel actieve vrouwen die:
- zwanger zijn of borstvoeding geven.
- die niet chirurgisch steriel zijn
- die in de vruchtbare leeftijd zijn en geen acceptabele manier van geboortebeperking gebruiken, of dat niet willen doen gedurende de studie. (acceptable manieren van geboortebeperking zijn intrauteriene devices (IUD), orale, implanteerbare of injecteerbare contraceptiva, dubbele barriere of partner met vasectomie).
26. Patienten met een gewicht minder dan 40 kg.
27. Patienten die aan een ander onderzoek hebben deelgenomen met een medicament of device in de afgelopen 30 dagen voor de screeningsvisite of patienten die deelnemen aan een andere studie.
28. Patienten welke zich niet willen of kunnen houden aan de protocoleisen of welke door de onderzoeker als onbetrouwbaar worden beschouwd met betrekking tot de folow-up tijdens de studie en/of de therapietrouw aan studiemediacite, welke een levensverwchting hebben die korter is dan de studie ten gevolge van bijkomende ziektes, of waarvoor het naar de mening van de onderzoeker niet veilig is om mee te doen aan de studie (bv afhankelijkheid van drugs, alcoholabusus).
29. Eerder gebruik van of toewijzing aan de studie medicatie binnen deze studie.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2010-022685-27-NL |
| CCMO | NL33617.060.11 |
| Ander register | nog niet toegekend |