Een Fase 3 Multi-Center, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie naar de effecten van eenmaal daagse orale dosis van 75 mg Azimilide Dihydrochloride op de incidentie van cardiovasculaire ziekenhuisopnames / bezoeken aan de Spoedeisende Hulp of cardiovasculair overlijden bij patiënten met een implanteerbare cardioverter defibrillator.

1. Mannen of vrouwen van minstens 18 jaar oud met een linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) <= 40% zoals bepaald door echocardiografie (ECHO), nucleaire scan, links ventriculografie of cardiale magnetische resonantie (CMR) beeldvorming binnen 120 dagen voorafgaand aan de randomisatie
2. Een ICD geïmplanteerd hebben die voldoet aan de volgende criteria:
a. Genereert een bifasische golfvormige ontlading
b. heeft de mogelijkheid tot registratie van intracardiale electrocardiogrammen
c. heeft de mogelijkheid tot zowel anti-tachycardie pacing als anti-bradycardie pacing
d. heeft ten minste 2 anti-tachycardie detectie zones en een ventriculaire fibrillatie zone
e. Heeft aritmie-discriminerende algoritmen (bijvoorbeeld: hoog ritme, plotseling ontstaan of ritme stabiliteit);3. A) Patiënten die hun kwalificerende event hadden vóór hun eerste ICD-implantatie ("Nieuwe ICD Patiënt"): moeten een gedocumenteerde episode van spontane aanhoudende VT (ventriculaire aritmie >= 150 slagen per minuut gedurende ten minste 30 seconden of een interventie tijdens de aanhoudende VT) , of hartstilstand, of VF tijdens de 42 dagen voorafgaand aan hun eerste ICD-implantatie hebben gehad en moeten worden gerandomiseerd in de 60 dagen onmiddellijk na het event. OF
B) Patiënten die hun kwalificerend event na hun eerste ICD implantatie of een latere re-implantatie ("Bestaande ICD Patiënt"): moeten een ICD schok hebben gehad, veroorzaakt door een spontane VT of VF na implantatie en moeten worden gerandomiseerd in de 180 dagen na deze schok
4. Het ICD dient als volgt geprogrammeerd te worden:
a. a) Anti-tachycardie pacing moet op het moment van randomisatie voor alle patiënten op *aan* zijn geprogrammeerd (zie uitzondering in 4[b]).
b) Het apparaat moet ingesteld zijn op een minimum van twee ATP-pogingen in de laagste detectiezone. Alles moet in het werk worden gesteld om de ATP tijdens het onderzoek op *aan* geprogrammeerd te houden, tenzij het naar oordeel van de onderzoeker medisch noodzakelijk is om de ATP *uit* te schakelen, de reden hiervoor moet worden opgenomen in de eCRF.
c) De eerste shock zal worden gegeven met een energie die niet lager is dan de laagste succesvolle defibrillatie-energie bij implantatie of onmiddellijk vóór randomisatie.
d. De ventriculaire tachycardia detectie frequentie ( de detectiezone waarbij ATP zal worden gegeven) dient volgens de volgende parameters geprogrammeerd te worden, waarbij aanpassingen mogen worden gedaan aan de hand van de klinische toestand van de patiënt en de mening van de hoofdonderzoeker (VT= ventriculaire tachycardie):
i. Indien de traagste VT frequentie <=150 spm is, dan moet de ondergrens 10 spm trager zijn dan de VT-frequentie en de bovengrens 200 spm
ii. Indien de traagste VT frequentie ligt tussen 151 en 194 spm, dan moet de ondergrens 20 spm lager zijn dan de VT frequentie en de bovengrens 200 spm
iii. Indien de traagste VT frequentie >= 195 spm is of er sprake was van een hartstilstand zonder gedocumenteerde VT frequentie, dan moet de ondergrens 175 spm zijn en de bovengrens 200 spm
e. Voor biventrivulaire ICD*s dient ten minste 1 VT discriminator ingesteld te worden (bijvoorbeeld AV dissociatie detectie)
5. Vrouwen die aan één van volgende criteria voldoen:
a) Vrouwen die zwanger kunnen worden en een negatieve serum zwangerschapstest hebben bij screening, die geen borstvoeding geven, die niet van plan zijn zwanger te worden tijdens het onderzoek en die akkoord gaan om één of meer goedgekeurde anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens het onderzoek, geschikt bevonden door de onderzoeker. Goedgekeurde anticonceptiemethoden zijn: hormonale anticonceptie, oraal, via pleisters, injecteerbaar of implanteerbaar; spiraaltje; diafragma plus zaaddodend middel; of vrouwencondoom plus zaaddodend middel. Onthouding, een partner die condooms gebruikt en een partner die een vasectomie heeft ondergaan, zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
b) Vrouwen die al minstens 1 jaar in de menopauze zijn (met amenorroe gedurende minstens 1 jaar) of een hysterectomie, bilaterale salpingo-ovariëctomie, of afbinding van de eileiders hebben ondergaan, ten minste 6 maanden voor het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming.

Patiënten bij wie een van de volgende criteria van toepassing is, zijn uitgesloten van deelname:
1. Een New York Heart Association (NYHA) klasse IV congestief hartfalen (CHF) of gedecompenseerde CHF hebben op het moment van randomisatie;
2. Een instabiele angina pectoris hebben of een myocardinfarct hebben in de 30 dagen voor randomisatie;
3. Een voorgeschiedenis hebben van torsade de pointes of een harttransplantatie;
4. Bij de screening chronisch atrium fibrilleren of atrium fibrilleren/flutter hebben, waarvan het ritme naar het oordeel van de onderzoeker niet voldoende onder controle is;
5. Een elektrocardiogram (ECG) hebben met een QTc-waarde >460 msec (met een QRS *120 msec), of JTc-waarde >340 msec (met een QRS >120 msec) (QT- en JT-intervallen gecorrigeerd door de formule van Bazett voor de hartslag), opgenomen tijdens de screening;
6. Afwijkingen hebben (bij screening) in de volgende klinische laboratoriumparameters: kreatinine >2,5 mg/dl (221 µmol/l); serum alanine aminotransferase, aspartaat aminotransferase, of gamma-glutamyltransferase *3 * bovengrens van de normaalwaarde (ULN), of bilirubine *2 * ULN; kalium <4,0 mEq of >5,5 mEq, of magnesium onder de ondergrens van de normaalwaarde (kalium- en magnesiumgehalten kunnen naar het normale bereik worden herleid als de onderzoeker, in samenspraak met de medische monitor van het onderzoek, van oordeel is dat deze gestabiliseerd zijn vóór randomisatie);
7. Een absoluut aantal neutrofielen (ANC) <1000/µl hebben voorafgaand aan de randomisatie;
8. Momenteel systemische klasse I of andere klasse III anti-aritmische medicatie innemen (moeten *5 dosisintervallen gestopt zijn vóór randomisatie), inclusief maar niet beperkt tot quinidine, procaïnamide, disopyramide, systemische lidocaïne, fenytoïne, mexiletine, dofetilide, ibutilide, dronedarone, propafenon, moricizine, ranolazine en sotalol; zie exclusiecriterium 11 wat betreft amiodarone;
9. Momenteel systemische geneesmiddelen innemen die het QT-interval verlengen (moet 5 halfwaardetijden gestopt zijn vóór de dosering), inclusief maar niet beperkt tot claritromycine, azitromycine, erytromycine, hydroxyzine, fenothiazines en probucol;
10. Momenteel immuunmodulerende geneesmiddelen innemen of hebben ingenomen (bv. azathioprine, methotrexaat, TNF-α modifiërende geneesmiddelen, of soortgelijke geneesmiddelen die het immuunsysteem of witte bloedcellen kunnen beïnvloeden) binnen 90 dagen voor randomisatie;
11. Oraal amiodarone hebben ingenomen binnen de 60 dagen voor randomisatie of intraveneuze amiodarone binnen de 14 dagen voor randomisatie, of als de amiodaron behandeling (orale of IV) <= 24 uur was, deze hebben ontvangen binnen de 5 dagen vóór de randomisatie;
12. Ticlopidine 30 dagen vóór de randomisatie hebben gebruikt;
13. Ongecontroleerde of onbehandelde hypertensie hebben (systolische >170 mmHg, diastolische >100 mmHg). Als een patiënt een medische behandeling ontvangt voor hypertensie moet zijn of haar bloeddruk stabiel zijn gedurende minstens 1 week vóór de randomisatie;
14. Voor vrouwelijke patiënten, die momenteel zwanger zijn of borstvoeding geven, of van plan zijn zwanger te worden in de loop van het onderzoek;
15. Neoplasie, immuunziekten, infectieziekten, of degeneratieve aandoeningen hebben die waarschijnlijk tot de dood leiden of een aanzienlijke morbiditeit veroorzaken tijdens het klinisch onderzoek;
16. Een systemische aandoening hebben die, naar het oordeel van de onderzoeker, van invloed kan zijn op de therapietrouw of de onderzoeksresultaten;
17. Een kwalificerende VF (episode die een ICD-implantatie rechtvaardigt) hebben tijdens de acute fase (binnen 48 uur) van een myocardinfarct;
18. Momenteel een nieuw experimenteel geneesmiddel nemen, of aan een ander klinisch onderzoek (met een goedgekeurd of niet-goedgekeurd geneesmiddel) hebben deelgenomen binnen 30 dagen voor randomisatie;
19. Een niet-erkend ICD-systeem hebben (lead of generator);
a. Een ICD-systeem (lead of generator) hebben dat momenteel door de fabrikant wordt teruggeroepen; als een onderdeel van het ICD-systeem zich onder *intensieve monitoring* van de fabrikant bevindt, moet het geval vóór randomisatie met de medische monitor van het onderzoek worden besproken.
b. Een ICD-pulsgenerator hebben met een batterijniveau die een ERI (electieve vervangingsindicator), EOL (end-of-life), of een andere indicatie heeft die aangeeft dat de vervanging waarschijnlijk binnen de 12 maanden na randomisatie moet gebeuren.
20. Momenteel een diagnose van psychose hebben;
21. Een door een geneesmiddel veroorzaakte orgaantoxiciteit hebben;
22. Bewijs van een actieve leveraandoening, of één van de volgende aandoeningen: positieve test voor HIV antistoffen, hepatitis-C-antistoffen of hepatitis-B-oppervlakte-antigeen;
23. Gebruik van illegale drugs of alcoholmisbruik (naar oordeel van de onderzoeker); of
24. Niet bereid of niet in staat zijn om geïnformeerde toestemming te geven of begrijpen.