Fase I studie van de combinatie everolimus en metformine bij patienten met vergevorderde kanker

De phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/Akt pathway speelt een belangrijke rol
in celgroei en overleving en is vaak gedisreguleerd in kanker. Akt wordt
geactiveerd downstream van PI3K en activeert op zijn beurt verschillende
effector eiwitten, waaronder mammalian target of rapamycin (mTOR). In diverse
kankercellijnen is aangetoond dat de Akt/mTOR pathway continu geactiveerd is.
Dus, remming van deze pathway, via mTOR, zou mogelijk een nieuwe gerichte
behandeling kunnen zijn bij patiënten met een verschillende vormen van kanker.
Inderdaad, meerdere preklinische studies met mTOR remmers hebben veelbelovende
resultaten laten zien bij de behandeling van kanker, echter maar een beperkt
aantal maligniteiten tonen klinische reacties op mTOR inhibitie. Een mogelijke
verklaring hiervoor is de negatieve terugkoppeling van deze medicijnen op de
PI3K/Akt pathway, waardoor het beoogde effect, mTOR remming, te niet wordt
gedaan.
mTOR activatie leidt tot fosforylering van de remmende Ser639 site van IRS-1
hetgeen resulteert in remming van Akt. Everolimus nu deactiveert deze feedback
inhibitie, hetgeen leidt tot verminderde fosforylering van de remmende IRS-1
Ser639 site en een verhoogde AKT activering, waardoor het beoogde anti-kanker
effect beperkt is.
Naast farmacologische remming van mTOR door everolimus, kan mTOR ook
fysiologisch worden geremd als gevolg van adenosine monophosphate-activated
protein kinase (AMPK) activering door het anti-diabetische geneesmiddel
metformine. Interessant is nu dat bij mTOR remming door metformine de negatieve
feedback niet optreedt. Hoewel beide medicijnen een vermindering van
fosforylering van de IRS-1 Ser636/639 remmende sites tot gevolg hebben,
activeert alleen metformine de Ser789 remmende site van IRS-1. Mogelijk dus dat
gelijktijdig gebruik van everolimus en metformine een vebeterde antikanker
werking heeft in vergelijking met everolimus alleen.

Het doel van het ondezoek is het vaststellen van de dose limiting toxicity en
de maximale tolereerbare dosis van de combinatie van everolimus en metformine
bij patienten met vergevorderde stadia van kanker.

Dit onderzoek is een fase I niet gerandomiseerd single center onderzoek. Het
doel is het vinden van de maximaal tolereerbare dosis, waarbij dosis escalaties
zullen plaatsvinden van metformine. Everolimus wordt gegeven in een vaste
dosis.

Vanaf dag 1 worden patienten gedurende 1 week behandeld met everolimus in een
dosis van 10 mg per dag oraal. Indien dit goed wordt verdragen wordt vanaf dag
8 metformine aan de behandeling toegevoegd. Metformine, ook een oraal medicijn
wordt 2 maal per dag toegediend. Dosis escalatie van metformine zal per cohort
plaatsvinden (zie protocol).

Everolimus wordt een maal per dag oraal ingenomen, metformine 2 maal per dag oraal. Beide middelen worden continu geslikt.

Gedurende de eerste week van de studie zal de patiënt alleen everolimus
toegediend krijgen om de toxiciteit te monitoren. Bij graad 3 of 4 toxiciteit
zal verdere deelname aan de studie worden gestopt. Na de eerste week zal
metformine aan de behandleing worden toegevoegd. Beide middelen worden continu
geslikt. Gedurende het onderzoek vinden er regelmatig controles en
bloedonderzoeken plaats om te kijken hoe het met de patiënt gaat en hoe het
lichaam de everolimus en metformine verwerkt. Na 9 weken zal evaluatie
plaatsvinden van de respons door middel van een CTscan (mits meetbare ziekte).
De te verwachten bijwerking van everolimus zijn misselijkheid, braken, moeheid,
anorexie, huiduitslag, hyperlipidemie, hyperglycemie, diarree, stijging
transaminasen, beenmergsuppressie, longtoxiciteit, hoofdpijn en stomatitis.
Frequent optredende bijwerkingen van metformine zijn: misselijkheid, braken,
diarree, buikpijn, verandering van smaak en anorexie. Tot slot kan als gevolg
van metformine lactaatacidose ontstaan.