Effecten van tijdstip van inname van sunitinib op de farmacokinetiek en farmacodynamiek

Het metabolisme van sunitinib is afhankelijk van meerdere cytochrome P450
enzymen, waaronder CYP3A4. In cellen en muismodellen is aangetoond dat er een
circadiaan ritme bestaat in CYP3A4 activiteit. Hierdoor is het mogelijk zo dat
de farmacokinetiek van sunitinib afhankelijk is van variaties in de tijd. In
een recent uitgevoerd experiment in proefdieren is aangetoond dat er een 12
uurs ritme bestaat in de blootstelling aan sunitinib. De piek aan blootstelling
viel rond het middaguur, en enemaal in de nacht. Indien dit bij mensen ook zo
is, kan het zijn dat patienten een meer effectieve behandeling krijgen wanneer
zij sunitinib op een bepaald tijdstip van de dag innemen.

Deze studie is relevant, aangezien sunitinib een veelgebruikte tyrosine kinase
inhibitor is, zonder dat er een duidelijk advies bestaat over de inname van het
middel. Hogere levels van sunitinib en de actieve metaboliet resulteren in
betere antikanker effectiviteit. In een eerdere studie werd geen verschil in
toxiciteit gezien waneer sunitinib 's avonds werd ingenomen. Door deze
bevinding weten we dat het veilig is om sunitinib 's avonds in te nemen met een
mogelijk beter antikanker effect. We zullen in een cross-over studie de
farmacokinetiek van sunitinib en de actieve metaboliet (N-desethyl sunitinib)
bij ochtendinname vergelijken met avondinname. Verder zullen we het optreden
van bijwerkingen gedurende beide kuren meten.
Om het circadiane ritme van CYP3A4 bij de mens te onderzoeken, zullen we een
keer 's ochtends en een keer 's avonds een lage dosering midazolam toedienen.
De farmacokinetiek van midazolam en 1OH-midazolam worden gemeten. Verder zal,
als endogene marker voor de activiteit van CYP3A4 4-beta-hydroxycholesterol
worden bepaald 's ochtends en 's avonds.

To investigate whether the pharmacokinetics of sunitinib are influenced by
circadian rhythm.

3.2 Secondary objective
- to investigate whether daily variation in CYP3A4 activity exists in humans,
based on midazolam and 4beta-hydroxycholesterol PK.
- to investigate if evening dosing of sunitinib affects the side effects of
this drug.
- to investigate the influence of single-nucleotide polymorphisms in PK genes
on the exposure to sunitinib (based on the MEC02.1002 protocol).


Het primaire onderzoeksdoel van dit onderzoek is het bepalen of de
farmacokinetiek van sunitinib wordt beinvloed door een circadiaan ritme, en er
dus een verschil is in de farmacokinetiek bij ochtend-, middag-, of avondinname
van sunitinib.
Verder zullen we onderzoeken of er bij de mens een dagelijkse variatie is in
CYP3A4 activiteit dmv een midazolam klaringstest en dmv het meten van de
kinetiek van de endogene marker 4-beta-hydroxycholesterol. Ook zal bij
patienten onderzoek gedaan worden naar de invloed van SNPs in genen welke
betrokken zijn in de farmacokinetiek op de blootstelling aan sunitinib.

Dit is een single center cross-over studie met het doel het onderzoeken van een
circadiaan ritme in de farmacokintiek van sunitinib. De studie wordt uitgevoerd
binnen het Erasmus Medisch Centrum, Daniel den Hoed Kliniek. Wij gaan er vanuit
dat de inclusie binnen 2 jaar wordt voltooid. In totaal zullen 18 evalueerbare
patienten worden behandeld met sunitinib volgens een, voor hun betreffende
ziekte, standaardosering van 50 mg (4 weken on, 2 weken off schema) of een
dagelijks schema van 37.5 mg.
Patienten zijn evalueerbaar indien er bloedafnames voor farmacokinetiek zijn
afgenomen in 3 kuren (1 kuur bij ochtendinname, 1 kuur bij middaginname en 1
kuur bij avondinname).
Na registratie zullen patienten worden gerandomiseerd in arm A (50%) of arm B
(50%). Patienten in arm A starten met een kuur waarin ze sunitinib in de
ochtend innemen (08.00 uur +/- 1 uur), en de tweede kuur in de avond (18.00 uur
+/- 1 uur). Arm B zal de eerste kuur starten met avond inname (18.00 uur +/- 1
uur) en de tweede kuur met ochtendinname (08.00 uur +/- 1 uur). Na het wisselen
van ochtend naar avond inname van sunitinib of vice versa moeten patienten
minimaal gedurende 2 weken sunitinib op dat tijdstip gebruiken voor de kinetiek
wordt afgenomen. In de derde kuur zullen patienten de sunitinib 's middags om
13.00 uur innemen.
Na 2 kuren is de studie afgelopen en zijn patienten vrij om te kiezen op welk
tijdstip van de dag ze de sunitinib innemen.
Voor een uitgebreid overzicht van het studieplan, zie protocol paragraaf 5.2.

Avondinname en middaginname sunitinib ipv ochtendinname sunitinib

De belasting voor de patienten die deelnemen aan deze studie is laag.
Voor deze studie vragen wij patienten 3 keer gedurende 24 uur te worden
opgenomen voor afname van PK samples. Dit gebeurt uit een venflon, waardoor
patienten niet voor de verschillende samples afzonderlijk geprikt hoeven te
worden.
Bij een van de opnames vinden de PK samples overdag plaats. Bij de tweede en
derde opname vinden de samples in de avond en eenmalig in de nachtelijke uren
plaats. (voor meer informatie over de PK sample tijden, zie protocol tabel 3)
De risico's die verbonden zijn aan deelname aan deze studie zijn laag. Bij het
verwijderen van een venflon kan een hematoom ontstaan.
Door inname van sunitinib in de avond is bij een eerdere studie gebleken dat
geen extra toxiciteit optreedt vergeleken met inname in de ochtend.