Protocol CA184104: gerandomiseerd, multicentrisch, dubbelblind Fase 3 onderzoek waarbij de werkzaamheid van ipilimumab in combinatie met paclitaxel en carboplatine vergeleken wordt met placebo in combinatie met paclitaxel en carboplatine bij patiënten met Stadium 4/Recidiverend niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)

De dosis and het doseerschema van Ipilimumab (4 inductiedoses elke drie weken
en onderhoudsdosis elke 12 weken) die patiënten zullen krijgen tot irPD, zijn
vastgesteld in drie fase 2 studies die uitgevoerd werden met patiënten met
gemetastaseerd melanoom. Herinductie was onderzocht in de MDX10-20 en de CA
184025 studies en de resultaten worden eerder genoemd [in het protocol]. De
10mg/kg dosis gaf van de drie dosisniveaus de beste risico/benefit verhouding.

Herinductie kan van waarde zijn voor patiënten die eerste toediening van
ipilimumab goed tolereerden en er klinisch voordeel van ondervonden. Zij zouden
nog steeds klinisch voordeel kunnen ondervinden na herinductie, met een
veiligheidsprofiel dat gelijkwaardig is aan het eerder gerapporteerde
veiligheidsprofiel tijdens inductie.

In studie CA184041 zijn de effectiviteit en veiligheid van ipillimumab in
combinatie met carboplatin en paclitaxel onderzocht in vergelijking met
patiënten die behandeld worden met alleen carboplatin en paclitaxel. Er werden
twee doseringsschema*s onderzocht. Het gefaseerde schema leidde tot de hoogste
effectiviteit en het beste veiligheidsprofiel.

Naar aanleiding van het bovenstaande is deze fase 3 studie opgezet om aan te
tonen dat paclitaxel/carboplatin/ipilimumab aantoonbaar beter zal zijn dan
paclitaxel/carboplatin/placebo.

Primaire doelstelling: vergelijking van de algehele overleving (OS, overall
survival) van patiënten met NSCLC in stadium IV of na terugval, histologisch
afkomstig van plaveiselcellen, die gerandomiseerd zijn op ipilimumab naast
paclitaxel en carboplatine t.o.v. placebo met paclitaxel en carboplatine.
Secundaire doelstellingen: vergelijking van de algemene overleving van alle
gerandomiseerde patienten die tenminste 1 dosis van geblindeerde
studiemedicatie hebben gekregen (OS2), progressievrije overleving (PFS,
progression-free survival) volgens mWHO-criteria en het beste totale
responspercentage (Best Overall Response Rate, BORR) volgens mWHO-criteria
tussen de twee behandelingsarmen.

Onderzoeksopzet: Dit is een gerandomiseerd, multicentrisch, dubbelblind Fase 3
onderzoek bij chemotherapienaïeve patiënten met Stadium 4/Recidiverend NSCLC,
histologisch afkomstig van plaveiselcellen. Voor het onderzoek worden ongeveer
920 daarvoor in aanmerking komende NSCLC-patiënten gerandomiseerd in een
verhouding 1:1 in 1 van de 2 behandelingsarmen, gestratificeerd naar ECOG
prestatiestatus, rokersstatus, geslacht en regio.
Patiënten krijgen 1 van de 2 behandelingsschema*s:
• Arm A: Paclitaxel 175 mg/m2 IV q 3 weken tot 6 doses vanaf randomisatie.
Carboplatine AUC = 6 IV q 3 weken tot 6 doses vanaf randomisatie. Ipilimumab 10
mg/kg IV. Inleiding: q 3 weken tot 4 doses vanaf cyclus 3. Ipilimumab
onderhoud: q 12 weken voor patiënten die in aanmerking komen vanaf 9 weken na
laatste inductiedosis ipilimumab.
• Arm B: Paclitaxel 175 mg/m2 IV q 3 weken tot 6 doses vanaf randomisatie.
Carboplatine AUC = 6 IV q 3 weken tot 6 doses vanaf randomisatie. Placebo,
inleiding: q 3 weken tot 4 doses vanaf cyclus 3, en placebo onderhoud: q 12
weken voor patiënten die in aanmerking komen, vanaf 9 weken na de laatste
inductiedosis placebo.

Het onderzoek verloopt in 4 fasen: selectie, inleiding, onderhoud en opvolging
(toxiciteit/progressie en algehele overleving).

Chemotherapie combinatie van paclitaxel/carboplatin/ipilimumab versus paclitaxel/carboplatin/placebo

Een uitgebreide lijst van bijwerkingen is opgenomen in Bijlage 2 van de
patienteninformatie (pagina 8-17).
Gebruikelijke bijwerkingen van paclitaxel zijn onder meer:
- Brandwonden (als paclitaxel uit de ader of onder de huid lekt)
- Haarverlies
- Neuropathie
- Neutropenie, thrombocytopenie, anemie
Gebruikelijke bijwerkingen van carboplatin zijn onder meer:
- Brandwonden (als carboplatin uit de ader of onder de huid lekt)
- Misselijkheid, braken
- Neutropenie, thrombocytopenie, anemie
- Buikpijn, diarree, veranderingen in smaak, verlies van eetlust of
gewichtsverlies, veranderingen in zicht, haarverlies

Bijwerkingen die kunnen optreden tijdens het infuus met ipilimumab:
infuusreacties

Bijwerkingen die beschouwd worden als gerelateerd aan ipilimumab en Melanoom in
een gevorderd stadium:
Diarree, Huiduitslag, Jeuk, Vermoeidheid, Misselijkheid, Koorts, Verminderde
eetlust, Braken, Ontsteking van de dikke darm, Buikpijn, Gewichtsverlies,
Hoofdpijn, Dehydratie (uitdroging)

Bijwerkingen die beschouwd worden als gerelateerd aan ipilimumab +
chemotherapie en Melanoom in een gevorderd stadium:
Misselijkheid, Vermoeidheid, Diarree, Koorts, Verhoging van leverenzym ALT,
Verhoging van leverenzym AST, Jeukende huid, Braken, Huiduitslag, Verminderde
eetlust, Verstopping, Koude rillingen,

Bijwerkingen die beschouwd worden als gerelateerd aan ipilimumab + longkanker
is een gevorderd stadium:
Haaruitval, Gewrichtspijn, Misselijkheid, Verlaagd aantal rode bloedcellen,
Diarree, Vermoeidheid, Gevoellooshied of spierzwakte, Zwakte
Braken, Tintelingen in handen en voeten, Verlaagd aantal witte bloedcellen,
Verlaagd aantal bloedplaatjes

Ernstige bijwerkingen
Diarree, Ontsteking van de dikke darm, Stijging in leverwaarden, Braken,
Dehydratie, Buikpijn, Koorts, Afname in hormonen van hypofyse
Leverontsteking, Ontsteking van de hypofyse, Verlaagd aantal rode bloedcellen

Verder zijn er risico's en ongemakken verbonden aan de studieprocedures, zoals:
- reacties op de prikplaats zoals blauwe plekken, bloeding, infectie,
flauwvallen
- zelden voorkomende allergische reacties op contrastvloeistoffen die
gebruikt worden bij de medische beeldvormende onderzoeken, en afhankelijk van
het type scan een kleine stralingsdosis (die ook deel uitmaakt van de normale
behandeling / behandelstandaard voor deze indicatie).