Variabiliteit in circadiaan ritme regulatie als mogelijk endofenotype van de bipolaire stoornis.

Bipolaire Stoornis (BS), ook wel manisch depressiviteit genoemd, is een
stoornis van de hersenen die zich kenmerkt door ongewone stemmingswisselingen
en schommelingen in het energieniveau die het functioneren beïnvloeden. BS
ontstaat gewoonlijk in de late adolescentie of de vroege volwassenheid en komt
bij ongeveer 2 procent van de bevolking voor vanaf 18 jaar. BS is voor een
groot deel erfelijk bepaald, volgens de resultaten van verscheidene
tweelingenstudies. Eerstegraads verwanten van proefpersonen met een BS hebben
20 keer meer kans op het krijgen van BS dan familieleden van gezonde personen.
Adoptie studies hebben aangetoond dat een hogere familiare prevalentie niet
simpelweg het gevolg is van omgevingsfactoren. Ondanks het feit dat een
verhoogd risico voor BS erfelijk is, blijft de genetische basis van de stoornis
onduidelijk. Het is een feit dat een verminderde penetrantie, of de kans dat BS
zich niet voordoet bij iemand met een genetisch risico, de scans van het genoom
bemoeilijken voor linkage en association mapping studies. Het percentage van de
populatie dat gediagnosticeerd is voor BS staat niet gelijk aan het percentage
van de bevolking dat een genetisch risico heeft. Indicatoren van de processen
die leiden tot veranderingen van genotype en fenotype (endofenotype) kunnen
helpen de status van familieleden te verklaren en worden het doel van de
linkage en association mapping studies. Endofenotypes zijn waarschijnlijk
minder gecompliceerd en ook minder subjectief dan het fenotype en zijn dus
gemakkelijker in kaart te brengen. Bovendien zijn endofenotypische markers vaak
heterogeen, wat effectieve QTL analyse strategieën mogelijk maakt die niet
direct gemakkelijk beschikbaar zijn voor kwalitatieve diagnostische
categorieën. Recente studies hebben aangetoond dat er een gemeenschappelijke
genetische kwetsbaarheid is voor schizofrenie, bipolaire stoornis en depressie.
Klinische observaties en statistische analyses maken meer en meer duidelijk dat
het fenotype van de bipolaire stoornis en schizofrenie een aanmerkelijke
overlap vertonen, niet alleen in termen van symptomen als psychose, maar ook in
termen van kwantitatieve cognitieve maatstaven, bijvoorbeeld de werking van het
geheugen. Ondanks deze overlap en vergelijkbare prevalentie zijn er minder
studies naar mogelijke endofenotypes voor BS dan voor Schizofrenie. Maar de
geringe vooruitgang in BS mapping studies en resultaten die wijzen op
neuro-anatomische veranderingen en neurocognitieve gebreken bij zowel
asymptomatische BS probants als de niet aangedane familieleden hebben het
gebruik van zulke evaluaties in de genetische studies van BS gestimuleerd.

Circadiane ritmes als endofenotype voor de bipolaire stoornis
Voor deze studie ligt het focus op het onderzoeken van variaties in het
circadiane rust- activiteit ritme als mogelijke endofenotypes van de bipolaire
stoornis.
Euthyme bipolaire tweelingen laten een grotere seizoensgebonden variatie zien
in slaapduur en stemming dan niet aangedane co-tweelingen. Zowel familie als
tweelingstudies wijzen in de richting van een genetische component bij de
seizoensgebonden stemmingsstoornis en er is sprake van een erfelijke factor
voor chronotype, slaapduur en slaapkwaliteit. Bipolaire patiënten hebben een
minder stabiel rust-activiteitsritme en laten meer variatie in activiteit
binnen de dag zien. De variatie in het rust-activiteits ritme is bovendien een
onafhankelijke voorspeller voor de diagnose.

Bestudering van circadiane ritmiek in gen-expressie in fibroblast kweken
Fibroblast cel kweken kunnen op eenvoudige wijze worden verkregen uit een
kleine huidbiopsie en hebben dezelfde embryologische oorsprong waardoor ze
waardevol zijn in de bestudering van moleculair-biologisch onderzoek naar
neuropsychiatrische ziektebeelden.
Verschillende onderzoeken hebben laten zien dat circadiane oscillatoren in
fibroblasten vergelijkbaar zijn met circadiane oscillatoren in de hersenen.
Een veranderd circadiaan expressie patroon is gevonden in fibroblast kweken van
bipolaire patiënten.

Het doel van de studie is om 200 patiënten met een BS, 200 familieleden zonder
bipoalire stoornis en 200 gezonde, niet verwante controles te includeren en
daarbij de variatie in het circadiane rust-activiteits patroon te meten voor
nadere analyse als endophenotype dmv Quantitative Trait Locus (QTL) analyses.

In totaal zullen 600 proefpersonen worden geworven, waarvan 200 bipolaire
patiënten, 200 familieleden van bipolaire patiënten die zelf geen bipolaire
stoornis hebben en 200 gezonde, niet verwante controle proefpersonen. Alle
proefpersonen hebben ook deelgenomen aan de *De Genen van Bipolaire Stoornis
(BiG)* (CCMO nummer NL32946.041.10).
Het gehele project zal in 5 jaar worden uitgevoerd, waarbij de data verzameling
in het 4e jaar zal worden afgerond en statistische analyses en publicatie
zullen starten in het 4e jaar en doorlopen in het 5e jaar.

Voor deze aanvullende studie zullen van de *De Genen van Bipolaire Stoornis
(BiG)* (METC 10/285, CCMO NL32946.041.10) de volgende gegevens worden
overgenomen: demografische gegevens, genetische informatie. Zes vragenlijsten
worden toegevoegd: 2 vragenlijsten om de stemming te bepalen (IDS en ASRM), een
vragenlijst voor bepaling van seizoensgebondenheid van de stemming (SPAQ) en
vragenlijst om chronotype te bepalen (MCTQ), een vragenlijst waarin huidig
medicatiegebruik wordt uitgevraagd, en een vragenlijst om fysieke activiteit in
kaart te brengen (IPAQ). Tevens wordt de buikomvang gemeten. Vervolgens dragen
de proefpersonen gedurende 2 weken een Actiwatch om de slaapkwaliteit en het
rust-activiteitsritme te bepalen en houden zij een slaapdagboek bij.

Fibroblast cell lijnen zullen worden verkregen door een kleine huidbiopsie van
de bovenarm (3 mm). Het circadiane ritme van gen-expressie kan hieruit worden
bepaald door middel van qPCR met TaqMan technologie in intervallen van 2 uur
gedurende 48 uur.

Het dragen van de actiwatch gedurende twee weken brengt geen risico's met zich
mee. De eventuele belasting voor de proefpersoon is te overzien.
De afname van het huidbiopt geeft een klein risico op een locale infectie en
kan kleine littekenvorming ten gevolge hebben. Om dit risico zo klein mogelijk
te maken zal het biopt worden afgenomen door een bevoegd en bekwaam arts in een
daarvoor ingerichte onderzoekskamer. Om cosmetische redenen zal het huidbiopt
worden afgenomen op de door de deelnemer aangewezen plek. In de meeste gevallen
zal dat op de achterzijde van de bovenarm zijn of op de onderrug.
Het risico voor de deelnemers is dus minimaal, terwijl de potentiële voordelen
in de toekomst aanzienlijk kunnen zijn op het gebied van nieuwe ontwikkleingen
op het gebied van betere behandeling van symptomen of preventie van bipolaire
stoornis.