BRIM 3: een gerandomiseerde, open-label-, gecontroleerde, multicentrische fase III-studie bij tevoren onbehandelde patiënten met niet-resectabel stadium IIIC- of stadium IV-melanoom met V600E BRAF-mutatie, die Vemurafenib (RO5185426) of dacarbazine krijgen.

1. Mannelijke of vrouwelijke patiënten (>= 18 jaar).
2. Patiënten met histologisch bevestigd, gemetastaseerd melanoom (chirurgisch incurabel en niet-resectabel stadium IIIC of stadium IV, AJCC). Het niet-resectabele stadium IIIC van de ziekte moet door een chirurg- oncoloog zijn bevestigd.
3. Therapienaïeve patiënten (d.w.z. GEEN eerdere systemische antikankerbehandeling voor gevorderde ziekte; stadium IIIC en IV). Alleen eerdere adjuvante immunotherapie is toegestaan.
4. De patiënten moeten positief zijn voor de BRAF V600E-mutatie, vóór toediening van studie medicatie vastgesteld met de Roche CoDx BRAF- mutatietest.
5. ECOG-performancestatus van 0 of 1.
6. Levensverwachting > 3 maanden.
7. Meetbare ziekte (middels de RECIST-criteria versie 1.1) vóór de toediening van studie medicatie.
8. De patiënten moeten ten minste 14 dagen voor de eerste dosis van de studiemedicatie zijn hersteld van de effecten van een grote operatie of substantieel traumatisch letsel.
9. Cutane SCC-laesies die bij aanvang van de studie worden geïdentificeerd, moeten worden geëxcideerd. Vóór inclusie moet(en) de wond(en) goed zijn genezen. Bij aanvang van de studie moet bij alle patiënten een huidonderzoek plaatsvinden.
10. Binnen 28 dagen voor toediening van de eerste dosis moet een goede hematologische, renale en leverfunctie zijn vastgesteld, zoals gedefinieerd op basis van de laboratoriumwaarden:
- absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 x 109/l;
- aantal bloedplaatjes >= 100 x 109/l;
- hemoglobine >= 9 g/dl;
- serumcreatinine <= 1,5 X ULN (bovengrens van normaal);
- AST en ALT <= 2,5 X ULN;
- bilirubine <= 1,5 X ULN (voor patiënten met het syndroom van Gilbert bilirubine <= 3 X ULN);
- alkalische fosfatase <= 2,5 X ULN (<= 5 keer ULN voor patiënten met concomitante levermetastasen).
11. Negatieve serumzwangerschapstest binnen 10 dagen voor de start van de medicatietoediening bij premenopauzale vrouwen. Vrouwen die niet zwanger kunnen worden, mogen worden geïncludeerd indien zij ofwel operatief zijn gesteriliseerd, ofwel >= 1 jaar postmenopauzaal zijn.
12. Vruchtbare mannen en vrouwen moeten een effectieve anticonceptiemethode toepassen tijdens de behandeling en tot minstens 6 maanden na beëindiging van de behandeling, zoals aangegeven door hun behandelend arts (conform de lokale eisen).
13. Afwezigheid van psychische, familiale, sociologische of geografische omstandigheden die eventueel belemmeren dat de patiënt zich aan het studieprotocol en follow-upschema houdt; dergelijke omstandigheden dienen vóór opname in de studie met de patiënt te worden besproken.
14. Vóór opname in de studie moet schriftelijke geïnformeerde toestemming van de patiënt zijn verkregen, voordat welke studiegerelateerde verrichting dan ook plaatsvindt.

1. Patiënten met actieve CZS-laesies (d.w.z. patiënten met radiografisch instabiele, symptomatische laesies) worden uitgesloten. Patiënten die met een stereotactische ingreep of operatie zijn behandeld, komen echter wel in aanmerking, indien zij >= 3 maanden geen tekenen van ziekteprogressie in de hersenen hebben. Tevens mogen zij >= 3 weken niet met corticosteroïden zijn behandeld. Radiotherapie van de gehele hersenen is niet toegestaan, behoudens bij patiënten bij wie een definitieve resectie of stereotactische behandeling van alle radiologisch detecteerbare parenchymlaesies heeft plaatsgevonden.
2. Geschiedenis van carcinomateuze meningitis.
3. Regionale infusie van een extremiteit of perfusietherapie.
4. Verwachte en actuele toediening van andere antikankermedicatie dan in deze studie wordt gegeven.
5. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
6. Refractaire misselijkheid en braken, malabsorptie, externe biliaire shunt of een grote dunne-darmresectie die voorkomt dat RO5185426 goed wordt geabsorbeerd. De patiënten moeten in staat zijn om pillen te slikken.
7. Gemiddeld QTc-interval >= 450 msec bij de screening.
8. Graad 3-bloeding volgens NCI CTCAE versie 4.0 binnen 4 weken voor de start van de studiemedicatie.
9. Een van de volgende aandoeningen binnen 6 maanden voor toediening van de studiemedicatie: myocardinfarct, ernstige/onstabiele angina, bypass van coronaire/perifere arterie, symptomatisch congestief hartfalen, ernstige cardiale aritmie waarvoor medicatie nodig is, hypertensie die niet onder controle is, cerebrovasculair accident of *transient ischemic attack*, of symptomatische pulmonale embolie.
10. Bekende, klinisch relevante, actieve infectie.
11. Geschiedenis van allogene beenmergtransplantatie of orgaantransplantatie.
12. Andere ernstige, acute of chronische medische of psychiatrische aandoeningen of laboratoriumafwijkingen die het risico dat met deelname aan de studie of toediening van de studiemedicatie verband houdt, zouden kunnen vergroten, of die de interpretatie van de studieresultaten zouden kunnen verstoren, en die de patiënt naar het oordeel van de onderzoeker ongeschikt maken voor opname in deze studie.
13. Patiënten met een eerdere maligniteit binnen de laatste 5 jaar zijn uitgesloten, behoudens patiënten met een basaal- of squameuze-celcarcinoom (SCC) van de huid, melanoma in situ, en carcinoma in situ van de cervix. Een geïsoIeerde PSA-verhoging zonder radiografische tekenen van gemetastaseerde prostaatkanker is toegestaan.
14. Patiënten die eerder met een BRAF-remmer zijn behandeld.
15. Bekende hiv-positiviteit of een aidsgerelateerde aandoening, of actieve HBV en actieve HCV.
16. Patiënten die eerder naar deze studie zijn gerandomiseerd in een andere deelnemend centrum.