Gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd fase II/III onderzoek met BKM120 in combinatie met paclitaxel bij patiënten met HER2 negatieve lokaal gevorderde of uitgezaaide borstkanker met of zonder activatie van de PI3K cascade (CBKM120F2202)

Diverse chemotherapie opties zijn beschikbaar als 1e lijns behandeling van HER2
negatieve gemetastaseerde borstkanker. Taxanen behoren tot de meest effectieve
middelen bij borstkanker. De response percentages bij monotherapie liggen
tussen de 20 en 50%. Alle patiënten krijgen echter te maken met progressie van
de ziekte na gemiddeld 5-7 maanden.
Het werkelijke klinische nut van de toevoeging van bevacizumab aan 1e lijns
chemotherapie voor gemetastaseerde borstkanker blijft onderwerp van debat. De
E2100 studie toonde een toename van progressievrije overleving met 5,5 maand
voor de bevacizumab arm, maar dit leidde niet tot een overlevingsvoordeel voor
de combinatie paclitaxel + bevacizumab. In volgende studies was het PFS
voordeel minder uitgesproken, waaruit zou blijken dat chemotherapie toch de
hoeksteen blijft. In de VS is bevacizumab niet langer geregistreerd voor de 1e
lijns behandeling van gemetastaseerde borstkanker. Verder geven de 2012 NCCN
richtlijnen aan dat er geen overtuigend bewijs is dat combinatiechemotherapie
beter is dan sequentiële monotherapie.
Het precieze mechanisme van resistentie en falen van antineoplastische
behandeling blijft grotendeels onduidelijk. Er is echter bewijs dat de
phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) cascade een rol speelt bij primaire en/of
verworven resistentie.
Het PI3K system reguleert diverse celfuncties, zoals proliferatie, overleving,
eiwitsynthese, glucosemetabolisme, celmigratie en angiogenese. Het spelt ook
een centrale rol bij de pathogenese van vele vormen van kanker.
BKM120 is een krachtige en zeer specifieke orale PI3K remmer. Het middel is
uitgebreid bestudeerd in preklinische modellen en wordt momenteel in klinische
studies bestudeerd.
In het huidige onderzoek wordt de werkzaamheid (primair op PFS) beoordeeld van
de toevoeging van BKM120 aan de wekelijkse toediening van paclitaxel versus
paclitaxel alleen als 1e lijns behandeling van inoperabele lokaal gevorderde of
gemetastaseerde borstkanker. Tijdens het onderzoek wordt ook gekeken naar de
rol van PI3K activatie als potentiële voorspellende factor voor respons op
BKM120 in deze populatie.

Primair: Behandeleffect van BKM120 in combinatie met paclitaxel versus
paclitaxel op progressievrije overleving (voor beide groepen, nl. met PI3K
activatie en onafhankelijk van PI3K activatie).
Secundair: Overall survival, overall response rate, responsduur, tijd tot
respons, clinical benefit, veiligheid, PK.

Multicenter gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd fase II onderzoek
met parallelle groepen.
Onderzoek van bestaand of vers tumorweefsel naar PI3K activatie status.
Randomisatie (1:1) naar behandeling met:
* Paclitaxel wekelijks infuus + BKM120 dagelijks oraal 100 mg.
* Paclitaxel wekelijks infuus + placebo.
Event-driven.
Follow-up voor overleving.
Interim-analyse gepland (zie protocol paragraaf 10.6, pagina 111).
Onafhankelijke DMC.
524 patiënten (minimaal 80 met PI3K activatie).

Behandeling met BKM120 of placebo in combinatie met paclitaxel.

Risico: Bijwerkingen van studiemedicatie.
Belasting: Studieduur in principe tot ziekteprogressie. Wekelijkse bezoeken ivm
paclitaxel infuus tijdens behandelperiode. Daarna follow-up voor overleving
elke 3 maanden.
Lichamelijk onderzoek elke 4 weken.
Bloedafname 20-30 ml/week tijdens behandelperiode.
Daarnaast voor 1e 100 patiënten PK monsters:
1e 20 patiënten in fase II gedeelte:
* 2 weken na de start van de behandelperiode: 10 bloedafnames, 1 voor en 9 in
de 9 uur na inname van de medicatie.
* De volgende dag: 1 bloedmonster, ongeveer 24 uur na inname BKM120 (of
placebo) van vorige dag.
* 3 en 4 weken na de start van de behandelperiode: 1 bloedafname voor inname
van BKM120 (of placebo).
Volgende 80 patiënten:
* Op de eerste dag van de behandelperiode: 3 bloedafname in de 6 uur na de
allereerste inname van BKM120 (of placebo). Optioneel ook 9 uur na inname.
* 2, 3 en 4 weken na de start van de behandelperiode: 1 bloedafname voor inname
van BKM120 (of placebo).
Bij de eerste 60 patiënten in het fase III gedeelte:
* Op de eerste dag van de behandelperiode: 3 bloedafnames in de 6 uur na
de allereerste inname van BKM120 (of placebo). Optioneel ook 9 uur na inname.
* 2, 3, 4, 12 en 20 weken na de start van de behandelperiode: 1
bloedafname voordat u de medicatie inneemt.
Bij alle volgende patiënten (die meedoen aan het fase III gedeelte):
2, 3, 4, 12 en 20 weken na de start van de behandelperiode: 1 bloedafname
voordat u de medicatie inneemt.

Urineonderzoek bij screening.
ECG elke 4 weken.
Echocardiografie of MUGA-scan elke 16 weken.
Tumorevaluaties conform reguliere behandeling elke 8 weken.
Vragenlijsten (PHQ-9, GAD7) 1x/kuur van 4 weken (alleen 2x tijdens kuur 2). 3
Levenskwaliteit (BR23, C30 en EQ-5D-5L) vragenlijsten om de 8 weken

Tumorbiopt bij screening (PI3K activatie), alleen als geen eerder weefsel
beschikbaar is.
Optioneel tumorbiopt 1x voor biomarkeronderzoek.
Optioneel beschikbaar stellen van overgebleven lichaamsmateriaal voor
toekomstig onderzoek verband houdend met BKM120 en/of kanker.