Een gerandomiseerde, dubbelblinde, multiple-dose, placebogecontroleerd studie ter beoordeling van de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van AMG 181 bij proefpersonen met matige tot ernstige colitis ulcerosa

Inflammatory bowel disease (IBD) treft ongeveer 1,4 miljoen mensen in de VS en
2,2 miljoen mensen in Europa. De ziekte openbaart zich meestal tussen het 15e
en het 30e levensjaar. IBD omvat 2 typen chronische darmaandoeningen: ziekte
van Crohn (CD) en Colitis Ulcerosa (UC). Steeds meer bewijs suggereert dat IBD
het gevolg is van een onjuiste ontstekingsreactie op darmmicroben in een
genetisch gevoelige gastheer.
Behandeling van UC omvat veranderingen van levensstijl, Medische behandeling en
chirurgische interventies. De behandelingsdoelen bij de behandeling van UC zijn
inductie en onderhoud van remissie van symptomen om een verbetering van de
kwaliteit van leven te bieden, vermindering van de behoefte aan langetermijn
corticosteroïden en zoveel mogelijk beperken van het risico op kanker. Bij de
Medische behandeling van IBD patiënten wordt meestal gebruik gemaakt van een
step up-benadering.
Inductietherapie voor lichte-tot-matige UC bestaat in het algemeen uit oraal
toegediende aminosalicylaatderivaten (mesalamine of sulfasalazine) vaak
gecombineerd met rectale toediening van aminosalicylaten. Deze benadering is
vaak een effectieve strategie en ongeveer 40% tot 80% van de patiënten reageert
binnen 4 weken. Voor die UC patiënten die niet reageren op aminosalicylaten of
die ernstigere vormen van de ziekte hebben, zijn corticosteroïden een
effectieve inductietherapie maar deze zijn niet ideaal voor onderhoud of
remissie als gevolg van bijwerkingen. De enige biologische stof die is
goedgekeurd door de Food en Drug Administration en de European Medicines Agency
voor gebruik bij patiënten met matige tot ernstige actieve UC die een
inadequate reactie hebben gehad op conventionele therapie is het anti TNF
antilichaam, infliximab (Remicade®). Infliximab heeft een goed gedocumenteerde
bij de inductie van remissie bij UC. Uit klinisch onderzoek is echter gebleken
dat ziekteremissie na 1 jaar behandeling aanhield bij minder dan 50% van de UC
patiënten bij wie het in week 8 was geïnduceerd. Bij UC-patiënten is anti TNF
therapie geassocieerd met een aantal zeldzame maar fatale gevallen van lymfoom
(Remicade® label).
De huidige behandelingsopties voor patiënten met matige tot ernstige ziekte
zijn beperkt. Bij ongeveer 9 tot 35% van de UC patiënten is een colectomie
noodzakelijk binnen 5 jaar na de eerste diagnose. Daarom zijn nieuwe
behandelingen nodig voor patiënten met matige tot ernstige UC om remissie te
induceren en te handhaven en de noodzaak van chirurgie te verminderen.

AMG 181 is een volledig humaan monoklonaal immunoglobuline IgG2 antilichaam dat
specifiek de humane α4β7 integrine heterodimer herkent. AMG 181 bindt α4β7 met
hoge affiniteit en blokkeert de interactie ervan met MAdCAM 1. Gebaseerd op
blinde klinische data beschikbaar tot nu, is het veiligheidsprofiel van AMG 181
aanvaardbaar.Zie de onderzoekersbrochure voor aanvullende informatie.

Beoordeling van het effect van AMG 181 op de inductie van remissie bij
proefpersonen met matige tot ernstige UC in week 8 zoals beoordeeld door een
totale Mayoscore >= 2 punten, zonder individuele subscore > 1 punt.

Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, parallelgroep,
multiple-dosis studie ter beoordeling van de werkzaamheid van AMG 181
vergeleken met placebo zoals gemeten door de proportie proefpersonen in
remissie (totale Mayoscore >= 2 punten zonder individuele subscore > 1 punt) in
week 8. Na het voltooien van alle screeningsbeoordelingen en het voldoen aan
alle criteria voor in aanmerking komen, zullen de proefpersonen worden
gerandomiseerde in een 2:1:2:2:2 ratio aan het krijgen van placebo of 7 mg, 21
mg, 70 mg of 210 mg AMG 181 (de randomisatie zal worden gestratificeerd door
elk eerder anti tumor necrose factor (TNF) gebruik en deelname aan de
farmacokinetica (PK) substudie). Aan het eind van de dubbelblinde periode (week
24) gaan de proefpersonen een open label periode in waarin alle proefpersonen
open label 210 mg AMG 181 krijgen om de 3 maanden tot week 132. Proefpersonen
die geen respons hadden bereikt in week 8 en ook een inadequate respons hebben
in week 12 of daarna komen vroeg in aanmerking voor deelname aan de open label
periode van de studie. Proefpersonen die respons en/of remissie hadden bereikt
in week 8 en vervolgens ziekteverslechtering ervaren komen ALLEEN in aanmerking
voor vroege deelname aan de open label periode als een bevestigende
rectosigmoïdoscopie, uitgevoerd ter vaststelling van de ernst van de ziekte,
een score >= 2 heeft zoals aangegeven in Paragraaf 3.1.2.1. Proefpersonen die
de open-label-periode voltooien of vroeg met de studie stoppen gaan naar de
veiligheidsfollow-up periode van twee jaar.
Voor proefpersonen die eerder dan gepland zijn begonnen aan het open label
gedeelte van de studie (door een inadequate response) en die bij het open label
week 12 bezoek nog steeds een inadequate response hebben (gedefinieerd als het
niet hebben bereikt van een reductie met 2 punten en 25 % verbetering van de
partiele Mayo Score met een minimale Mayo Score van >= 5 punten), vergeleken
met het open label baseline bezoek, wordt aangeraden om te stoppen met de
studiemedicatie een een "Bezoek vroegtijdige beeidiging" te doen. Dit geldt ook
voor proefpersonen bij wie, naar beoordeling van de onderzoeker, significante
colitis ulcerosa symptomen terugkeren tijdens de open label fase van het
onderzoek.
Proefpersonen met abnormale leverwaarden (ALP, AST, ALT, totaal bilirubine) of
tekenen/symptomen van hepatitis kunnen aan de criteria voldoen om te stoppen
moet de toediening van de studiemedcatie. Stoppen met de toediening kan,
afhankelijk van de klinische omstandigheden, permanent of voorwaardelijk zijn.
Zie appendix C van het protocol voor de criteria.
Indien een proefpersoon een behandeling krijgt opgesomd in paragraaf 6.4 van
het protocol, dient de toediening van studiemedicatie te worden gestaak en
dient het bezoek voor "vroegtijdige beeindiging" te worden gedaan.
Maximaal mag ongeveer 50 % van de toegelaten patiënten een anti-TNF middel in
het verleden hebben gebruikt. Op het moment dat ca. 50 % van het beoogde aantal
gerandomiseerde patiënten die een anti-TNF middel in het verleden hebben
gebruikt is gerandomiseerd, worden er alleen nog patiënten toegelaten die
anti-TNF naïf zijn en in het verleden een immunomodulator hebben gebruikt.

-Invullen van patiëntenvragenlijsten en een patiëntendagboek -Subcutane injecties met de toegewezen medicatie (AMG 181, placebo) -Bloed- en urineafnames -ECG's -Lichamelijk onderzoek -Röntgenfoto van de borst (indien van toepassing) -MRI hersenen(indien van toepassing) -Lumbaal punctie (indien van toepassing) -Hersenbiopt (indien van toepassing) -Tuberculosetest (PPD of quantiferon; indien van toepassing) -Verzamelen ontlastingsmonsters -Rectosigmoïdoscopie Patiënten mogen gedurende het onderzoek (vanaf screening t/m het eind van de open-label periode) verschillende behandelingen niet ontvangen. Zie protocol pagina 41, paragraaf 6.4 ("Excluded Treatments During the Study Period").

Risico: bijwerkingen van de onderzoeksbehandeling

Belasting:
-Extra bezoeken zoals omschreven bij vraag E2
-Lichamelijk onderzoek
-Bloedafnames
-Urine afnames
-ECG's
-Patiëntenvragenlijsten
-Het bijhouden van een patiëntendagboek
-Subcutane injecties met AMG 181 en/of placebo
-Optionele PK studie (additionele bloedafnames)
-Röntgenfoto van de borst (indien van toepassing)
-MRI hersenen(indien van toepassing)
-Lumbaal punctie (indien van toepassing)
-Hersenbiopt (indien van toepassing)
-Tuberculosetest (PPD of quantiferon; indien van toepassing)
-Verzamelen ontlastingsmonsters
-Rectosigmoïdoscopie
-Optionele Biomarker bloed- en ontlastingsmonsters sub studie (aanvullende
bloedmonsters)
-Optionele Witte Bloed Cel Type Testing (aanvullende bloedmonsters)

Patiënten mogen gedurende het onderzoek (vanaf screening t/m het eind van de
open-label periode) verschillende behandelingen niet ontvangen. Zie protocol
pagina 41, paragraaf 6.4 ("Excluded Treatments During the Study Period").

Risico's:
Zie antwoord vraag E9.