Een gerandomiseerde fase-II multicenter studie naar naar de verdraagbaarheid en werkzaamheid van het toevoegen van tosedostat aan standaard inductie chemotherapie bij patiënten, >= 66 jaar, met onbehandelde acute myeloïde leukemie (AML) en myelodysplasie type Refractaire anemie met toename blasten (RAEB) en sterk verhoogd risico AML >= 18 jaar

De HOVON/SAKK werkgroepen richten zich in de ontwikkeling van therapeutische
mogelijkheden voor de
AML patienten van 65+ jaar en de patienten met een sterk verhoogd risico AML
van alle leeftijden, op de
ontwikkeling van effectieve behandelingen voor deze patienten, voor wie de
huidige behandeling, ondanks
actieve clinische research nog steeds onbevredigend is. Daarom worden nieuwe
behandelmogelijkheden
geintroduceerd en onderzocht in combinatie met standaard chemotherapie. Hierbij
is gekozen voor een
benadering met meerdere paralelle gerandomiseerde fase II studies die worden
uitgevoerd in het kader
van een master protocol.
In deze gerandomiseerde fase II studie wordt tosedostat toegevoegd aan
standaard chemotherapie voor
de remissie inductietherapie van patienten van 66 jaar en ouder met acute
myeloide leukemie (AML),
refractaire anemie met een exces aan blasten (RAEB) met een *International
Prognostic Score System
(IPSS)*>= 1.5 of patienten van 18 jaar en ouder met sterk verhoogd risico AML.
Het doel van deze studie
is te onderzoeken of het toevoegen van tosedostat aan standaard chemotherapie
haalbaar is en of het
percentage patienten dat een complete remissie bereikt in de vergelijking met
de controle arm
veelbelovend genoeg is om een fase III studie te beginnen.
Tosedostat wordt oraal gegeven als toevoeging aan daunorubicine and
cytosin-arabinoside op dag 1-21 in kuur I en
toegevoegd aan cytosin-arabinoside op dag 1-56 in kuur II. In het eerste deel A
van de studie wordt de
haalbaarheid van drie dosis niveaus (120,180,240mg) vergeleken met de
behandeling zonder tosedostat in
een gerandomiseerde opzet. In het tweede deel van de studie wordt de toegewezen
dosis onderzocht in de
vergelijking met de controle arme met CR als primaire eindpunt.

Primaire doelen:
Deel A van de studie:
1. Bepalen van de veiligheid en verdraagbaarheid van tosedostat toegevoegd aan
de standaard AML
inductie chemotherapie en selecteren van het haalbare dosis niveau voor deel B
van de studie
2. Bepalen van het effect van de tosedostat op de complete response aantallen
in een gerandomiseerde
vergelijking
Deel B van de studie:
1. Bepalen van de veiligheid en verdraagbaarheid van tosedostat toegevoegd aan
de standaard AML
inductie chemotherapie voor het geselecteerde dosis niveau
2.Bepalen van het effect van de in deel A geselecteerde dosis tosedostat op de
complete response
aantallen in een gerandomiseerde vergelijking

Secundaire doelen:
Deel B van de studie:
1. Bepalen van de effectiviteit (*event free survival*, *disease free survival*
en *overall survival*) van de
twee therapieen.
2. Meten van MRD door immunophenotypering in relatie tot de klinische respons
parameters.
3. Identificeren van potentiele biomarkers voorspellend voor respons, *event
free survival* en *disease free
survival* door middel van exploratieve *genomic analysis* (microarray, gene
mutations)

Prospectieve, multicenter, open-label, gerandomiseerde studie die wordt
uitgevoerd in het kader van een
masterprotocol met meerdere parallel gerandomiseerde phase II studies. Het
studieschema bestaat uit
een arm met de standaard behandeling voor AML die wordt vergeleken met
verschillende armen met
experimentele behandelingen. Patienten in deze studie worden behandeld met
standaard inductie
chemotherapie met of zonder tosedostat. In het eerste deel van de studie wordt
de haalbaarheid
onderzocht van de combinatie tosedostat met DNR/Ara-C en wordt de tosedostat
dosis uitgekozen
voor de verdere studie. Beslissingen met betrekking tot dosis verhoging,
doorgaan met de initiele dosering
of stoppen, worden gebaseerd op het voorkomen van DLT*s (dose limiting
toxicity: overlijden binnen 31
dagen vanaf start cycle I en voor start cycle II .) In deel B van de studie die
wordt uitgevoerd met de
geselecteerde dosis, worden de behaalde CR (primaire onderzoeksvariable) en
secondary
onderzoeksvariabelen (EFS, DFS, OS, evenals MRD en genomic profiling) bepaald.

In de experimentele arm wordt tosedostat toegevoegd aan de standaard daunorubicine ?cytarabinarabinoside in kuur I en aan cytarabine-arabinoside in kuur II De study start op een dosisniveau van 120mg oraal op dag 1-21 in kuur I op dag 1-56 in kuur II. Indien mogelijk wordt dit verhoogd tot 240mg. Op ieder dosisniveau wordt de beslissing om te stoppen of verhogen genomen op basis van de incidentie van DLT gedefinieerd as overlijden binnen 31 dage vanaf start kuur I en voor start kuur II.

Door toevoeging van tosedostat kan de kans op bijwerkingen groter zijn.
Tosedostat is eerder
gegeven als monotherapie en niet in deze specifieke antileukemische standaard
chemotherapie behandeling. Onverwachte bijwerkingen zijn dan ook mogelijk.
Tosedostat wordt in verband gebracht met myelosuppressie en andere bijwerkingen
zoals moeheid, diarree en vasthouden van vocht optreden. Daarnaast worden in
wisselende mate huiduitslag, misselijkheid , infecties en tal van andere
klachten beschreven die waarschijnlijk vaker iets met de onderliggende ziekte
dan met het middel te maken hebben zoals: hart ritme stoornissen, koorts en
duizeligheid.
Tijdens de gebruikelijke beenmergpuncties wordt een beperkte hoeveelheid extra
beenmerg opgezogen via dezelfde naald. Dit is ongeveer 30 ml aan het begin en
10 ml bij de gebruikelijke vervolgpuncties . Deze afname vindt alleen plaats na
toestemming van
patiënt.
Voor de patiënten die deelnemen aan de pharmakinetische studies:
Voor de bepaling van de hoeveelheid (concentratie) tosedostat, daunorubicine en
cytarabine in het bloed, wordt er
tijdens dag 1, 2, 3, 22 en 23 van cyclus 1 extra bloed afgenomen via een extra
ingebrachte infuusnaald op verschillende
tijdstippen. De totale hoeveelheid bedraagt ongeveer 280 ml.