Een fase I, open-label, drug-drug interactie studie in meerdere centra, om het effect te onderzoeken van fluvoxamine, een CYP1A2 remmer, op de farmacokinetiek van TKI259 (dovitinib) bij patiënten met uitgebreide solide tumoren.

Dovitinib (TKI258) is een remmer van 3 receptor tyrosinekinases (VEGF, FGF en
PDGF) die betrokken zijn bij de tumorcelgroei. Dovitinib wordt als monotherapie
onderzocht in vele studies bij patiënten met solide tumoren op basis van de
orale beschikbaarheid en de potentie om in vitro en in vivo deze RTK*s te
inhiberen.

Bij een continue dagelijkse dosering leidt de tijdsafhankelijke en
niet-lineaire PK tot een dosisafhankelijke tijd tot *steady state*, evenals een
dosisafhankelijke accumulatie op *steady state*. Na een doseringsschema van *5
dagen op / 2 dagen af* werd geen accumulatie gezien bij de geteste doses van
500 mg/dag en 600 mg/dag. De maximale tolerabele dosis (MTD) van het *5 dagen
op / 2 dagen af* doseringsschema is gesteld op 500 mg/dag vanwege 2
geobserveerde dosis limiterende toxiciteiten (DLT*s) op 600 mg/dag. Bij de MTD
werd *steady state* bereikt na de 2e week en de *steady state* halveringstijd
was ongeveer 13 uur.
De MTD van dovitinib is 400 mg/dag voor de continue dagelijkse dosering en 500
mg/dag voor het *5 dagen op / 2 dagen af* schema.
Gebaseerd op veiligheidsgegevens en tekenen van klinische effectiviteit in de
fase 1 en fase 2 studies, wordt 500 mg/dag (MTD) in een *5 dagen op / 2 dagen
af* doseringsschema gebruikt in de lopende fase 3 studie in patiënten met
gevorderd niercelcarcinoom, evenals in de lopende fase 2 studies.

In studie CTKI258A2101, een fase 1 dosisescalatie studie in patiënten met
gevorderde solide tumoren, werd bewijs gevonden dat CYP1A2 een relevante
metabole route is voor dovitinib.
Er zijn geen formele drug-drug interactie studies uitgevoerd met dovitinib. De
beschikbare data van zowel humane als van in vitro studies laten zien dat
dovitinib geen of een lage potentie heeft tot inhibitie van CYP450s. Echter
dovitinib induceert wel CYP1A2, CYP2C9 en CYP2C19, evenals CYP3A4 mRNA;
derhalve kan co-administratie met substraten van CYP1A2/2C9/2C19/3A4 wel leiden
tot verminderde blootstelling aan deze substraten.

In de huidige studie is de geselecteerde dovitinib dosis met name gebaseerd op
veiligheidsaspecten, terwijl nog steeds een robuuste evaluatie van de
klaringsroute van dovitinib mogelijk is. Fluvoxamine is een sterke CYP1A2
remmer. Gegeven het feit dat circa 1/3 van de toegediende dosis van dovitinib
wordt geëlimineerd via de CYP1A1/A2 route, kan complete remming van CYP1A2 door
fluvoxamine leiden tot een circa 33% toename van de blootstelling aan dovitinib
op de dag dat fluvoxamine wordt toegediend. Vanwege het mogelijke
veiligheidsrisico door deze toename van de blootstelling aan dovitinib, is in
deze studie gekozen voor een dosis van 400 mg in plaats van de MTD van 500 mg
tijdens de drug-drug interactie (PK) fase.

Tijdens de drug-drug interactie fase zal dovitinib worden gedoseerd in een
doseringsschema van 400 mg *5 dagen op / 2 dagen af*. Bij deze dosering van
400 mg zijn reeds farmacodynamische activiteit en voorlopige tekenen van
effectiviteit waargenomen. Na de drug-drug interactie fase krijgen patiënten de
mogelijkheid om de behandeling met dovitinib te continueren in een dosis van
500 mg/dag (MTD) in het *5 dagen op / 2 dagen af* doseringsschema, mits deze
patiënten geen toxiciteit (hebben) ervaren die een behandeling met 500 mg zou
uitsluiten.

Primair
Onderzoeken van het effect van fluvoxamine, een CYP1A2 remmer, op de *steady
state* farmacokinetiek van dovitinib (TKI258) bij patiënten met gevorderde
solide tumoren, met uitzondering van borstkanker

Secundair
• Onderzoeken van de veiligheid en de verdraagbaarheid van dovitinib in het *5
dagen op / 2 dagen af* doseringsschema bij patiënten met gevorderde solide
tumoren, met uitzondering van borstkanker
• Onderzoeken van tekenen van anti-tumor activiteit van dovitinib bij patiënten
met gevorderde solide tumoren, met uitzondering van borstkanker

Een multi-center, open-label, drug-drug interactie (DDI)studie om het effect te
onderzoeken van CYP1A2-remmer fluvoxamine op de farmacokinetiek van dovitinib
in patiënten met gevorderde solide tumoren (met uitzondering van borstkanker).
De studie bestaat uit 2 fasen: een farmacokinetiek (PK) fase en een
behandelfase.
De DDI test zal gedaan worden in de PK fase. Door middel van de DDI test zal de
*steady state* PK profiel van dovitinib (alleen en samen met fluvoxamine, een
CYP1A2 remmer) worden onderzocht. De PK fase duurt 28 dagen. Op dag 19 en dag
26 wordt een volledig farmacokinetiek profiel afgenomen. Op dag 26, 27 en 28
wordt naast dovitinib ook fluvoxamine ingenomen.

Dovitinib (TKI258) capsules in een 5 dagen inname/ 2 dagen geen inname schema PK fase: 300mg Behandel fase: 500mg Fluvoxamin 100mg op dag 22, 23, 24, 25, 26, 27 en 28 in de Pk fase

Bijwerkingen van TKI258 (dovitinib) en fluvoxamine.
de belangrijkste bijwerkingen van dovitinib zijn: misselijkeheid, braken,
diarrree, vermoeidheid, zwakte, verminderde eetlust, hoofdpijn,
kortademigheid, bloedarmoede, obstipatie, huiduitslag, buikpijn, koorts,
hoesten, verstoorde smaak, gewichtsverlies, verhoogde bloeddruk, duizeligheid,
vochtophoping in de ledematen, urineweginfecties, rugpijn, indigestie, droge
mond en afwijkingen / verhoging van leverfunctiewaarden en triglyceriden en
verlaging van bloedplaatjes.
Onverwachte ernstige bijwerkingen van dovitinib: afasie van voorbijgaande aard,
pneumonitis, cardiale tamponade, colonfistel, asymptomatische aorta dissectie,
osteonecrosis van de kaak en leucoencephalopathy syndroom (reversibel).

Belangrijkste bijwerkingen van fluvoxamine: slaperigheid, moeilijk in slaap
komen, zenuwachtigheid, trillingen, misselijkheid, slechte spijsvertering,
verminderde eetlust, braken, abnormale zaadlozing, zwakte, en zweten.
Fluvoxamine kan de bijwerkingen van andere middelen versterken of de werking
van andere middelen verminderen,

Overige risico's: pijn, bloedingen, lokale bloeduitstortingen als gevolg van
bloedafnames - blootstelling aan straling (CT-scan, MUGA-scan en
röntgenopnames). De blootstelling aan straling zal niet hoger zijn dan de
maximale toegestane waarden die in Nederland zijn vastgesteld. De gemiddelde
frequentie van onderzoeken met stralenbelasting bij deze patiëntenpopulatie is
1 x per 8 weken.
Allergische reactie op het gebruikte contrastmiddel bij een CT-scan.